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由于含雜原子的基團（如酰胺、胺和醇）自身具有較高的反應活性，其被廣泛用于形成雜原子中心自由基以引發(fā)自由基接力反應。同樣地，碳自由基可以引發(fā)1,5-HAT過程在烷基鏈上生成更穩(wěn)定的碳自由基以實現(xiàn)多種官能化反應。目前直接有效地形成碳自由基的方法之一是對不飽和雙鍵進行自由基加成。利用這一策略，研究人員報道了銅催化或可見光介導的烯烴1,6-二官能化反應。然而，這類遠程官能化只能在活化的C(sp3)–H鍵上實現(xiàn)，且鄰位需要活潑的官能團，如氮或氧原子、羰基或芐基等。研究人員認為碳正離子可能參與上述催化循環(huán)，其中原位生成的碳自由基經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）氧化生成相應的碳正離子，然后被親核試劑淬滅（Fig. 1a）。中國科學技術(shù)大學王細勝教授課題組設(shè)想利用金屬催化的自由基氧化經(jīng)配體轉(zhuǎn)移過程快速捕獲碳自由基以解決未活化C(sp3)–H的遠程官能化問題。近日，他們利用sp3碳中心自由基接力反應實現(xiàn)了首例鐵催化的惰性C–H鍵的遠程疊氮化反應（Fig. 1b）。該反應經(jīng)直接的1,n-HAT過程實現(xiàn)了遠程C(sp3)–H鍵的選擇性裂解，以合成1,6-和1,7-疊氮基三氟甲基化的分子。相關(guān)研究成果發(fā)表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/d0sc03987j）。 
（圖片來源：Chem. Sci.） 起初，作者在催化量的鐵鹽存在下，以2-乙基烯丙基-2-異丁基丙二酸二乙酯S1作為模型底物，Togni-II試劑作為三氟烷基化試劑，將TMSN3作為疊氮源對反應條件進行篩選（Table 1）。當Fe(acac)3作為催化劑，L1為配體時，反應以75%的收率得到所需的遠程雙官能化產(chǎn)物1。隨后作者考察了配體、溶劑、催化劑等條件最終確定而以Fe(acac)3作為催化劑，該三組分反應以82%的收率得到所需的產(chǎn)物2a，且具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性（entry 7）。對照實驗表明鐵催化劑是必不可少的。 
（圖片來源：Chem. Sci.） 在最優(yōu)反應條件下，作者考察了該反應的底物范圍（Table 2）。脂肪鏈上惰性C(sp3)–H位點的遠程疊氮化反應可以順利得到相應產(chǎn)物1-12，收率中等至優(yōu)異。芳環(huán)鄰、間、對位帶有取代基的烯烴底物經(jīng)鐵催化的疊氮-三氟甲基化反應以52–87%的收率生成相應的產(chǎn)物13 41。除了脂肪鏈或芐位上的C–H鍵外，該策略還適用于雜原子（N或O）鄰位C(sp3)–H的疊氮化反應，產(chǎn)物42和43能以優(yōu)異的區(qū)域選擇性得到。令人高興的是，帶有脂肪鏈或芳環(huán)的烯烴可以經(jīng)罕見的1,6-HAT實現(xiàn)遠程的1,7-雙官能化，高區(qū)域選擇性地得到相應的產(chǎn)物44-47。  （圖片來源：Chem. Sci.）
隨后作者進行一系列機理實驗，TEMPO捕獲或自由基鐘實驗表明反應過程中生成了CF3自由基以引發(fā)催化循環(huán)中的自由基接力反應（Scheme 2）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
氘轉(zhuǎn)移產(chǎn)物13-d2說明該反應與1,5-HAT過程有關(guān)。此外，KIE實驗結(jié)果表明經(jīng)HAT的C–H裂解是不可逆的，且該步驟不是決速步（Scheme 3c）。有趣的是，芐基雙氘取代烯烴S46-d2僅得到了1,2-二官能化產(chǎn)物46-d2。作者設(shè)計了另一種β-雙氘代的類似物S46-d2’，其以50%的收率得到產(chǎn)物46-d2’。這些結(jié)果表明1,7-雙官能化更有可能是經(jīng)歷1,6-HAT過程，而非經(jīng)歷1,5-HAT和隨后的1,2-HAT。
 （圖片來源：Chem. Sci.）
基于以上機理實驗結(jié)果和相關(guān)文獻報道，作者提出了一種可能的催化循環(huán)（Fig. 2）。Togni II試劑與活性鐵催化劑經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成CF3自由基，其被烯烴捕獲生成碳自由基B；然后進行1,n-HAT過程，即可原位獲得關(guān)鍵自由基C。同時，中間體C和高價疊氮化鐵物種（FeIII–N3）通過螯合-配體轉(zhuǎn)移生成1,6-（或1,7-）雙官能化產(chǎn)物1，同時再生出低價鐵催化劑（path a）?；蛘?，作者推測反應中是否涉及叔碳/仲碳正離子化，該反應途徑可能經(jīng)親核取代得到目標產(chǎn)物1（path b）。
 （圖片來源：Chem. Sci.）
總結(jié)：作者利用烯烴作為sp3碳中心自由基前體，經(jīng)鐵催化的1,n-HAT途徑促進惰性C(sp3)-H鍵的選擇性裂解合成了一系列疊氮化三氟甲基化分子。該反應條件溫和，底物范圍廣泛且具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性。
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