羅氏（Roche）旗下的基因泰克公司（Genentech）5月13日公布了II期CITYSCAPE研究的陽性結(jié)果，該隨機(jī)試驗(yàn)評估了聯(lián)合使用tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)與單用Tecentriq一線治療PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與單用Tecentriq相比，tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑Tecentriq可以提高客觀反映率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）。

Tiragolumab是一種單克隆抗體，可以靶向結(jié)合免疫細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白TIGIT。tiragolumab與TIGIT結(jié)合后可以阻斷TIGIT與脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR，或稱CD155）之間的相互作用。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，一旦NK和T細(xì)胞表面的TIGIT與腫瘤表面高表達(dá)的CD155結(jié)合，它們對癌細(xì)胞的殺傷作用就會被抑制（圖1）。當(dāng)TIGIT抗體阻斷TIGIT之后，NK細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞的抗癌能力就都恢復(fù)了（圖2）。

圖1. CD155與TIGIT一結(jié)合，NK細(xì)胞和T細(xì)胞全歇菜

圖2. TIGIT抗體一阻斷，NK和T細(xì)胞馬上讓癌細(xì)胞消散

Tecentriq也是一種單克隆抗體，屬于抗PD-(L)1抗體，可以靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1蛋白，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，Tecentriq可以激活T細(xì)胞，但Tecentriq也可能影響正常細(xì)胞。

田教授和孫教授團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，沒了NK細(xì)胞，用TIGIT抗體也就不好使了，甚至使用PD-1抗體抗癌效果也不好了，即使二者聯(lián)用也不行。這就證實(shí)了殺傷性T細(xì)胞的抗癌效果是依賴于NK細(xì)胞的。這是不是在一定程度上解釋了為什么有些患者在使用PD-1/PD-L1抗體后沒有效果么？有可能是NK細(xì)胞處于抑制狀態(tài)，沒有被挽救，所以即使PD-L1抗體挽救了T細(xì)胞也沒有什么效果。

所以，同時阻斷TIGIT和PD-L1可能增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性并激活T細(xì)胞，那么很大一批原來對現(xiàn)在的免疫檢查點(diǎn)抑制劑不響應(yīng)的患者，很可能從中獲益。這是tiragolumab與Tecentriq進(jìn)行聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)。

國際頂級期刊《自然免疫學(xué)》刊登了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組的重要研究成果

CITYSCAPE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，共入組135位PD-L1陽性的局部晚期不可手術(shù)的或者轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，1:1隨機(jī)接受tiragolumab+Tecentriq或安慰劑+Tecentriq的治療，直到疾病進(jìn)展或沒有臨床獲益。主要終點(diǎn)是ORR和PFS，次要終點(diǎn)包括安全性和總生存期（OS）。

5.6個月隨訪后，對研究的主要終點(diǎn)分析顯示，意向性治療（ITT）患者群體中，與安慰劑+Tecentriq治療相比，tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合治療同時達(dá)到兩個主要終點(diǎn)：ORR顯著提高（31.3% VS 16.2%），疾病惡化或死亡風(fēng)險降低43%（中位PFS：5.4個月 vs 3.6個月；HR=0.47，95%CI:0.37-0.90）。聯(lián)用效果更好！

針對PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）亞組的探索性分析顯示，與安慰劑+Tecentriq治療相比，tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合治療顯著提高ORR（55.2% vs 17.2%），具有臨床意義，且將疾病惡化或死亡的風(fēng)險降低67%（中位PFS：未達(dá)到 vs 3.9個月；HR=0.33，95%CI:0.15-0.72）。

表1. 有效性結(jié)果比較

研究人員還發(fā)現(xiàn)，tiragolumab+Tecentriq這種組合的耐受性也很好，與Tecentriq單藥治療有相似的3級或以上全因不良事件（AEs）（41.8% vs 44.1%），說明tiragolumab沒有增加更多的副反應(yīng)負(fù)擔(dān)。

表2. 安全性結(jié)果比較

羅氏旗下的基因泰克公司致力于探索新的免疫方案和組合，tiragolumab+Tecentriq的兩項(xiàng)III期臨床研究已于今年年初開始，包括SKYSCRAPER-01和SKYSRCAPER-02。SKYSCRAPER-01是將tiragolumab+Tecentriq與Tecentriq單藥在先前未治療的PD-L1陽性NSCLC患者中進(jìn)行比較，而SKYSCRAPER-02是將tiragolumab+Tecentriq和化療的三聯(lián)療法與單獨(dú)使用Tecentriq+化療在廣泛期的小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中進(jìn)行比較。另外還有多個在其他實(shí)體腫瘤和血液癌癥中進(jìn)行的早期研究。