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CK's Endocrine Notes 先天性腎上腺增生 Congenital Adrenal Hyperplasia W14th l Diseases 2019 陳康 編譯 CAH包括一組由腎上腺皮質(zhì)類固醇生物合成缺陷引起的常染色體隱性疾病。它是由參與皮質(zhì)醇生物合成的某種類固醇生成酶缺陷或電子提供因子POR缺陷引起的。先天性類脂腎上腺增生（Congenital lipoid adrenal hyperplasia），由影響線粒體膽固醇攝取的StAR缺陷引起，也是這種疾病復(fù)合體的一種亞型，具有脂質(zhì)積聚導(dǎo)致細(xì)胞破壞的獨(dú)特特征。在每種情況下，皮質(zhì)醇的負(fù)反饋抑制都有所降低，并且根據(jù)所涉及的類固醇生成途徑，腎上腺鹽皮質(zhì)激素和雄激素分泌也可能有所改變(表22)。 醛固酮合酶缺乏不會影響糖皮質(zhì)激素的生物合成，也不會導(dǎo)致腎上腺增生，但它在歷史上被歸類為這種疾病復(fù)合體。所有形式的CAH綜合起來代表一個疾病連續(xù)譜，從完全喪失功能缺陷引起的嚴(yán)重形式到缺陷蛋白具有部分殘留活性的輕型。 21-羥化酶缺乏 90%至95%的CAH病例是由21-羥化酶缺乏引起的。在西方社會中，經(jīng)典21-羥化酶缺乏(由皮質(zhì)醇缺乏定義)的發(fā)病率從1/10,000到1/15,000不等，但在孤立的社區(qū)中，發(fā)病率可能更高(例如，在阿拉斯加Yupik人群中為1:300)。非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥更常見，發(fā)病率約為500-1000活產(chǎn)兒中1例。這種情況的出現(xiàn)是因為17OHP向11-脫氧皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化有缺陷。皮質(zhì)醇生物合成減少導(dǎo)致負(fù)反饋驅(qū)動減少和ACTH分泌增加；結(jié)果，腎上腺雄激素產(chǎn)生過量(圖34)。75%的典型21-羥化酶缺乏癥患者臨床表現(xiàn)為鹽皮質(zhì)激素缺乏，因為在ZG未能將足夠的孕酮轉(zhuǎn)化為DOC。 圖34 與21-羥化酶缺乏癥有關(guān)的先天性腎上腺增生 臨床上，已經(jīng)認(rèn)識到21-羥化酶缺陷的幾種不同變體(表23)。 簡單的男性化形式 （Simple Virilizing Form，單純男性化形式） 在21-羥化酶缺乏的簡單男性化形式中，ACTH對子宮內(nèi)腎上腺雄激素分泌的增強(qiáng)驅(qū)動導(dǎo)致受影響的女性胎兒男性化。根據(jù)嚴(yán)重性，陰蒂增大、陰唇融合和泌尿生殖竇的發(fā)育可能會發(fā)生，導(dǎo)致出生時的性別模糊，甚至不適當(dāng)?shù)男詣e分配。男性在出生時是表型正常的，有可能不被診斷；這解釋了產(chǎn)前期篩查診斷出的簡單的男性化CAH男女比例失衡的原因。此類患者可能在兒童早期就出現(xiàn)性早熟性假青春期的癥狀，如性早熟、陰毛發(fā)育或由于雄激素過多導(dǎo)致的過早生長加速。如果不治療，這種性類固醇的產(chǎn)生會刺激骨骺過早閉合，最終成人的身高總是會降低 鹽耗形式 Salt-Wasting Form，失鹽形式 75%伴經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥男女患者具有失鹽形式，并且還伴有醛固酮缺乏癥臨床表現(xiàn)。除了所描述的特征外，新生兒通常在出生后2周內(nèi)出現(xiàn)鹽耗危象和低血壓，如果篩查沒有診斷出來的話。鹽耗的臨床癥狀和體征包括進(jìn)食不良、嘔吐、發(fā)育不良、嗜睡和敗血癥樣癥狀。這些特征可以提醒臨床醫(yī)生對男嬰診斷，但是在許多情況下診斷仍然延誤，并且這種情況可導(dǎo)顯著的新生兒死亡率。 非經(jīng)典或遲發(fā)性21-羥化酶缺乏癥 Nonclassic or Late-Onset 21-Hydroxylase Deficiency 具有非經(jīng)典21-羥化酶（NCAH，nonclassic21-hydroxylase）缺乏癥的患者出現(xiàn)在兒童期或成年早期，青春期早熟或表型可能會偽裝成多囊卵巢綜合征（PCOS）。事實上，非經(jīng)典21-羥化酶缺乏是PCOS病公認(rèn)的繼發(fā)性原因，比經(jīng)典變異體更常見。一些證據(jù)表明，至少30%成年患者對ACTH(1-24)的皮質(zhì)醇反應(yīng)受損，并可能傾向于應(yīng)激誘導(dǎo)的腎上腺功能不全，但未治療患者的腎上腺危象發(fā)生率似乎非常低。導(dǎo)致NCAH和經(jīng)典21-羥化酶缺乏的突變效應(yīng)有重疊，如果患者SST（shortsynacthen test，二十四肽促皮質(zhì)素試驗）未通過，則更好地將其定性為隱匿經(jīng)典21-羥化酶缺乏。在三級轉(zhuǎn)診中心的一些系列中，非經(jīng)典21-羥化酶缺乏占所有PCOS患者的12%，但更現(xiàn)實的患病率可能是1%至3%。女性表現(xiàn)為多毛癥、原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)或無排卵性不孕。其他表現(xiàn)特征也可能包括雄激素性脫發(fā)和痤瘡。 雜合子21-羥化酶缺乏癥 Heterozygote 21-Hydroxylase Deficiency 鹽耗、單純男性化和遲發(fā)性21-羥化酶缺乏都是由人類21-羥化酶基因(CYP21A2)的純合或復(fù)合雜合突變引起的。在攜帶者或雜合子狀態(tài)下，只有一個等位基因發(fā)生突變。雜合子狀態(tài)的臨床意義是不確定的；它似乎不會損害生殖能力，但可能會導(dǎo)致成年女性高雄激素血癥的跡象 分子遺傳學(xué)（Molecular Genetics） 21-羥化酶缺乏癥作為常染色體隱性性狀遺傳，在一些種族群體中這種疾病的較高發(fā)病率與血緣有關(guān)。CYP21A2基因及其高度同源的假基因(CYP21A1P)位于6號染色體(6p21.3)的短臂上。由于基因組定位在人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因座(一個基因組重組頻率較高的區(qū)域)，導(dǎo)致21-羥化酶缺乏的大多數(shù)突變是由CYP21A1P假基因的基因轉(zhuǎn)化事件產(chǎn)生的。在95%以上的病例中發(fā)現(xiàn)CYP21A2基因的完全基因缺失或轉(zhuǎn)化、8個假基因衍生點突變和一個8堿基對缺失。其他罕見的非假基因依賴性CYP21A2失活突變在單個家族或小群體中也有報道。大約65%到75%的CAH患者是致病突變的復(fù)合雜合子。 在CAH，由于21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的基因型-表型相關(guān)性已經(jīng)得到很好證實。臨床表型與不太嚴(yán)重的突變等位基因相關(guān)，因此與殘留的21-羥化酶活性相關(guān)(圖35)。這種相關(guān)性在該人群中似乎很明顯，但就個體而言，已經(jīng)觀察到基因型和表型之間的差異。通過體外分析檢測21-羥化酶活性提供了估計疾病嚴(yán)重程度的可能性，但一些表型變異性(例如鹽耗、發(fā)病年齡)似乎可能依賴于其他相互作用的基因和成熟過程，而不是CYP21A2本身。此類可能因素如雄激素受體調(diào)節(jié)雄激素作用的CAG重復(fù)序列的長度。細(xì)胞色素P450 2C19和P450 3A4酶具有顯著的21-羥化酶活性，可以解釋在成年后糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素缺乏癥的恢復(fù)程度的潛在差異。 圖35 21-羥化酶缺乏癥的基因和遺傳 診斷標(biāo)準(zhǔn) 任何生殖器模糊伴鹽耗、低血壓或低血糖新生兒都應(yīng)考慮21-羥化酶缺乏診斷。在鹽耗中可發(fā)現(xiàn)低鈉血癥和高鉀血癥伴有血漿腎素活性升高。后期腎上腺雄激素過量(脫氫表雄酮，雄烯二酮)見于性早熟或PCOS樣表型患者。在經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥中，血漿17OHP濃度的隨機(jī)時間測量值顯著增加。通常，CAH鹽耗患者體內(nèi)的17OHP濃度高于非鹽耗患者。 在非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥中，建立正常的腎上腺糖皮質(zhì)激素儲備需要SST試驗。已經(jīng)研發(fā)出臨床上有價值的列線圖，其比較刺激前和刺激后60分鐘的17OHP循環(huán)濃度，以研究臨界病例，并區(qū)分非經(jīng)典21-羥化酶缺乏和雜合子攜帶者(圖36)。該試驗將經(jīng)典和非經(jīng)典21-羥化酶缺乏患者與雜合子攜帶者和正常受試者分開，但是在雜合子和正常受試者中觀察到的值之間有一些重疊?；€以及250ug促皮質(zhì)素（synacthen，二十四肽促皮質(zhì)素）給藥后60分鐘檢測17OHP和皮質(zhì)醇。在經(jīng)典和非經(jīng)典形式的疾病患者中，刺激值（17OHP）總是顯著升高(> 35 nmol/L [>1100 ng/dL])。雜合子患者的刺激值通常在10-30mmol/L(330-1000ng/dL)之間(見圖36)。診斷時并不總是需要刺激試驗；例如，在月經(jīng)周期的卵泡期基礎(chǔ)17OHP濃度低于5 nmol/L (<150 ng/dL)可有效排除非經(jīng)典21-羥化酶缺陷。CYP21A2基因分型以確認(rèn)臨床和生化診斷，是激素檢測的有用輔助手段。在糖皮質(zhì)激素給藥后，21-羥化酶缺陷中的雄激素過量很容易被抑制。 圖36 21-羥化酶（21OH，CYP21A2）缺乏患者 基礎(chǔ)和刺激后血漿17α-羥孕酮（17OHP）濃度 提倡對21-羥化酶缺乏癥進(jìn)行產(chǎn)前診斷，因為對受影響的女性進(jìn)行治療可能會阻止宮內(nèi)男性化。17OHP可以在羊水中進(jìn)行檢測，但最可靠的方法是通過在妊娠早期對絨毛膜絨毛取樣獲得的胎兒細(xì)胞進(jìn)行快速基因分型。對于已知21-羥化酶缺陷(男性或女性)尋求生育患者，在受孕前對伴侶進(jìn)行基因分型將發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典或雜合病例，并為內(nèi)分泌學(xué)家/遺傳學(xué)家提供一些懷孕前的風(fēng)險確定。 治療 21-羥化酶缺乏癥的治療目標(biāo)因年齡而異，但所有年齡階段的治療和整體患者管理都充滿困難。在兒童時期，總的目標(biāo)是替代糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，從而防止進(jìn)一步的鹽耗危象，同時使腎上腺雄激素分泌正?；?，以便生長和骨骼成熟能夠正常進(jìn)行。準(zhǔn)確替代至關(guān)重要；過量的糖皮質(zhì)激素會抑制生長，而不充分的替代最初會導(dǎo)致線性生長加速，并最終由于骨骺過早閉合而導(dǎo)致身材矮?。ㄔ从谀I上腺雄激素增加）。治療反應(yīng)的最佳檢測可通過：
在疑難病例中，如描述原發(fā)性腎上腺功能減退患者，日曲線研究測量皮質(zhì)類固醇替代治療前后的ACTH和17OHP反應(yīng)，可能會證實替代過量或替代不足。最佳糖皮質(zhì)激素劑量未能抑制17OHP及其代謝物，但維持性激素濃度在年齡特異性和性別特異性正常范圍的中間值。理想情況下，在身體變化、生長和骨骼成熟表明糖皮質(zhì)激素治療不足或過度之前，生化檢查已經(jīng)可提示需要調(diào)整劑量。 矯正手術(shù)(如陰蒂縮小、陰道成形術(shù))經(jīng)常在兒童時期進(jìn)行。選擇的方法應(yīng)該是使用最新的陰道成形術(shù)、陰蒂成形術(shù)和陰唇外科手術(shù)的一次性完全修復(fù) 在兒童晚期和青春期，適當(dāng)?shù)奶娲委熗瑯又匾?。過度治療可能導(dǎo)致肥胖和月經(jīng)初潮/青春期延遲，伴有性幼稚，而替代不足將導(dǎo)致性早熟。常規(guī)藥物治療依從性通常是整個青春期的一個問題。 盡管已經(jīng)有很多關(guān)于兒童時期適當(dāng)控制的文章，但是患有21-羥化酶缺乏癥成人經(jīng)常給內(nèi)分泌學(xué)家?guī)沓掷m(xù)困擾。此類患者隨訪應(yīng)包括多學(xué)科診所，
除了內(nèi)分泌支持外，通常還需要咨詢。男性可能因所謂的睪丸腎上腺殘余腫瘤(testicular adrenal rest tumors，TART)而出現(xiàn)睪丸增大，即異位腎上腺組織，這種組織在糖皮質(zhì)激素抑制后會退化，如果不進(jìn)行治療，可能會導(dǎo)致不育并影響大約三分之一的男性患者。這些患者需要充分的內(nèi)分泌治療，而不是泌尿科轉(zhuǎn)診，這樣會被誤認(rèn)為是腫瘤有切除睪丸風(fēng)險。 在缺乏任何循證數(shù)據(jù)的情況下，沒有規(guī)范的類固醇方案來治療任何年齡的21-羥化酶缺乏患者，因此，許多個體化方案被用于臨床實踐。從新生兒期到青春期，氫化可的松被推薦用于替代治療。兒童時期氫化可的松通常起始劑量為每天10-15mg/m2，分三次服用，嬰兒時期最高達(dá)25mg/m2，但很少需要此高劑量。這些劑量高于用于替代腎上腺功能不全的劑量，因為治療還旨在使ACTH驅(qū)動的腎上腺雄激素過量正?；?。提供最高劑量氫化可的松的最佳時機(jī)仍是一個持續(xù)爭論的問題，沒有數(shù)據(jù)支持晝夜節(jié)律替代(早上給予最高劑量)或反相治療(晚上給予最大劑量氫化可的松)。長效類固醇如潑尼松、潑尼松龍和地塞米松在這方面（抑制ACTH驅(qū)動的腎上腺雄激素過量）更有效，但不應(yīng)在青春期結(jié)束前給藥，以避免過度抑制和減少線性生長。 經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥嬰兒需要氟氫可的松，盡管這種需求可能會隨著年齡的增長而自發(fā)改變。出生后第一年的氟氫可的松劑量通常為每日150μg/m2。鈉需要補(bǔ)充，因為乳喂養(yǎng)只提供很少量的鈉。適當(dāng)?shù)柠}皮質(zhì)激素替代通?？梢詼p少氫化可的松劑量。相對于體表面積的相對劑量隨年齡增長是減少的。出生后2年每日100 μg/m2氟氫可的松劑量通常就足夠了。隨著青春期和成年期的到來，這一需求進(jìn)一步下降，每日劑量為100-200ug(或每日50-100μg/m2)。鹽皮質(zhì)激素替代通過監(jiān)測血漿腎素活性(低水平或抑制水平表明治療過度)、血清鉀和血壓來監(jiān)測。 據(jù)報道，腎上腺髓質(zhì)功能障礙可發(fā)生在21-羥化酶缺乏的腎上腺，可能是因為相對的糖皮質(zhì)激素缺乏，導(dǎo)致腎上腺素缺乏。在臨床實踐中，應(yīng)保證在運(yùn)動和患病期間充分補(bǔ)充足夠葡萄糖，以防止低血糖事件。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)可能在短期內(nèi)有效，但應(yīng)被視為最后的解決方案；也有報道在女性患者中腎上腺切除術(shù)后出現(xiàn)腎上腺殘余腫瘤。此外，由于需要終身皮質(zhì)類固醇替代治療，患者也可能發(fā)生為分泌ACTH的垂體腫瘤。腎上腺切除術(shù)也有許多風(fēng)險，包括手術(shù)和麻醉并發(fā)癥，并且患者術(shù)后為腎上腺完全功能不全。 已有建議產(chǎn)前地塞米松治療以避免女性胎兒外生殖器男性化。與氫化可的松不同，氫化可的松被胎盤11βHSD2滅活，而母體給予地塞米松可以穿過胎盤抑制胎兒的HPA軸。然而，由于擔(dān)心地塞米松對母親和胎兒的長期影響，在研究之外不建議進(jìn)行產(chǎn)前治療。通過使用新的分子診斷方法，可以在妊娠第6周就確定胎兒性別和CYP21A2基因型，該方法使用實時聚合酶鏈反應(yīng)從母體血液中分析無細(xì)胞胎兒DNA（循環(huán)DNA）。這樣，可以大大減少不必要的治療病例。地塞米松可導(dǎo)致妊娠的母體庫欣樣效應(yīng)，進(jìn)而可能對胎兒產(chǎn)生長期的有害影響，包括代謝、心理和智力后果。產(chǎn)前治療是有爭議的，必須被視為實驗性的；接受治療患者應(yīng)納入正在進(jìn)行的多中心研究中。 在患有高雄激素血癥和未經(jīng)治療的非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥的成年女性中，沒有證據(jù)表明終身高受到影響。在這種情況下，糖皮質(zhì)激素治療很少單獨(dú)用于控制多毛癥，并且經(jīng)常需要額外的抗雄激素治療(例如，醋酸環(huán)丙孕酮、螺內(nèi)酯、氟他胺和含雌激素的口服避孕藥)。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥女性流產(chǎn)風(fēng)險增加，一些回顧性病例系列研究表明，在妊娠期間接受糖皮質(zhì)激素替代治療的女性流產(chǎn)風(fēng)險較低。男性患者的低促性腺激素性性腺功能減退癥是腎上腺雄激素芳構(gòu)化作用增強(qiáng)的結(jié)果，特別是雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致垂體促黃體生成素和卵泡刺激素分泌的抑制。優(yōu)化糖皮質(zhì)激素治療后，這種情況是可逆的。然而，由于糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的GnRH分泌抑制，男性或女性的過度替代也可能導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退癥。 長期并發(fā)癥和合并癥 在許多接受21-羥化酶缺乏癥治療的患者中，通過最終身高評估的結(jié)局并非最佳。在一項大型英國隊列研究中，經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥患者的平均成人身高在男性和女性人群中比相應(yīng)普通人群平均身高低14cm和8cm來自美國的類似數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，最終身高為-1.1 SDS。青春期生長突增較早發(fā)生，且不如正常情況明顯。一個經(jīng)常被忽視的問題是在生命后2年內(nèi)糖皮質(zhì)激素過度治療。過度治療會抑制嬰兒生長突增，該階段的身高突增是出生后的最高生長速度。因此，糖皮質(zhì)激素替代的最低最佳劑量應(yīng)在出生后早期盡早確定。 脂肪量增加和肥胖在21-羥化酶缺乏的兒童和青少年中很常見。糖皮質(zhì)激素劑量、年齡、骨齡成熟提前和父母肥胖都是導(dǎo)致體重指數(shù)升高的原因。 據(jù)報道，30歲以上21-羥化酶缺乏的女性脂肪量增加，胰島素水平升高，但并未顯示心血管危險因素的明確證據(jù)。經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥婦女的確有明顯更高的妊娠糖尿病發(fā)病率，這可能是2型糖尿病發(fā)生的先兆，非經(jīng)典和經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥的年輕成人女性胰島素敏感性降低。已發(fā)現(xiàn)作為動脈粥樣硬化的標(biāo)志的內(nèi)膜中層厚度增加。 21-羥化酶缺乏癥的兒童和青少年的日間收縮壓升高，并且沒有血壓的生理性夜間下降。收縮壓升高與超重和肥胖程度相關(guān)。在成年人中，來自美國的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)高血壓在男性以及17OHP升高的患者中更常見，但是在英國先天性腎上腺皮質(zhì)增生成人研究執(zhí)行隊列(UK Congenital adrenal Hyperplasia Adult Study Executive，CaHASE)的大隊列中，CAH男性的血壓明顯低于對照組。這些差異的原因尚未確定。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)科普 內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)科普 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學(xué)科普
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