罕見病 l 2019先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（CHH）01-胎兒HPG軸的發(fā)育**

CK醫(yī)學Pro 2020-09-14

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先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥

（CHH）

2019-EndoRev

陳康整理

摘要

人類生殖能力的啟動和維持依賴于下丘腦激素GnRH的脈沖分泌。先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(CHH)是一種罕見的疾病，它是由正常脈沖性促性腺激素釋放激素分泌障礙導(dǎo)致的，導(dǎo)致青春期延遲和不育。在2015年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會性腺學組制定的《特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退診治專家共識》中，從概念定義上等同于以往IHH（特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥）。關(guān)于該共識，可見鏈接：

特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥診治專家共識-Part I-病因、表現(xiàn)和診斷
特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥診治專家共識-Part II-治療

CHH作為IHH的共同定義，已經(jīng)列入在2018年國家多部委頒布的罕見病目錄，位于121種罕見病的第53種疾病，關(guān)于目錄可見如下鏈接：

罕見病 l 2018國家版罕見病目錄公布（121種）

2019年，國家相關(guān)部門組織專家針對上述國家版罕見病目錄疾病做了簡要指南，以推廣罕見病的規(guī)范化診治，關(guān)于IHH的指南全文如下：

指南共識 l 2019罕見病診療指南選編 l 特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥*

本文作為上述指南和共識的補充，包括新的進展，讓臨床內(nèi)分泌醫(yī)生對此病了解更為透徹。

CHH可能與嗅覺缺失(也稱為卡爾曼綜合征，kallmann綜合征)或其他異常有關(guān)。CHH的一個特點是有著極大的遺傳異質(zhì)性，迄今為止已鑒定出30多個基因的突變，有單獨起作用的，也有聯(lián)合起作用的。CHH的診斷有時頗具挑戰(zhàn)，尤其是在青春期早期，臨床表現(xiàn)上類似于生長和青春期體質(zhì)性延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）。及時的診斷和治療可以誘導(dǎo)青春期，從而改善性、骨骼、代謝和心理健康。在大多數(shù)情況下，患者需要終身治療，但有相當一部分男性患者(約10%-20%)表現(xiàn)出生殖功能的自發(fā)恢復(fù)。最后，在大多數(shù)患者中，可通過脈沖式GnRH治療或促性腺激素方案誘導(dǎo)生育?？傊?，本文綜合了當前關(guān)于CHH正常生殖發(fā)育的診斷、管理和遺傳基礎(chǔ)的內(nèi)容和進展。

要點

微小青春期（或小青春期，minipuberty）是評估下丘腦-垂體-性腺軸活動，診斷新生兒先天性性腺功能低下癥(CHH)的一個重要窗口，特別是在患有隱睪和/或小睪丸的男性新生兒中；
目前，很難將CHH與青春期早期生長和青春期體質(zhì)性延遲(CDGP)的區(qū)分開，因為這兩種情況具有幾乎相同的臨床表現(xiàn)和生化特征。
在沒有發(fā)現(xiàn)更新的生物標志物的情況下，睪丸容積和循環(huán)血清抑制素B水平可能是迄今為止區(qū)分CHH和CDGP的最可靠參數(shù)；
鑒于CHH復(fù)雜的遺傳學，包括低遺傳性（oligogenicity）、低外顯率和可變表達率，為每個患者定義明確的遺傳診斷往往很難；
治療能有效誘導(dǎo)兩性的第二性征；然而，促性腺激素治療在新生兒和青春期的作用仍不清楚；
CHH患者的不孕癥通?？梢酝ㄟ^聯(lián)合使用促性腺激素、或脈沖促性腺激素來成功治療，而促性腺激素缺乏癥最嚴重的患者可能受益于FSH的預(yù)處理。

前言

青春期是人類出生后最引人注目的發(fā)育過程之一。這一過程伴隨著第二性征的獲得、生育能力的開始、成人身高的達到和重要的心理社會變化。青春期是由童年時期相對平靜后的下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)的再覺醒開始的。下丘腦中特定神經(jīng)元的GnRH脈沖分泌刺激垂體釋放卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），進而刺激性腺中類固醇生成和配子生成。值得注意的是，青春期開始之前有兩個時期的HPG軸活動:胎兒期和嬰兒期(迷你青春期，微小青春期，minipuberty)。

青春期的時間在人群中變化很大，這種變化的50%到80%是由基因決定的。青春期延遲被定義為青春期開始或青春期進展的延遲，且相較于總體平均值延遲超過2SD。生長和青春期的體質(zhì)性延遲(CDGP)是青春期延遲的最常見原因(一般人群中為2%)，與暫時性的促性腺激素釋放激素缺乏有關(guān)。在CDGP，青春期會最終開始并自發(fā)完成。相反，先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(CHH)是一種由促性腺激素釋放激素缺乏引起的罕見遺傳疾病。其特征是青春期缺失或不完全，伴有不育。這種不育是醫(yī)學上可以治療的，并且實際上，CHH是男性不育癥為數(shù)不多的可治療原因之一。當CHH與嗅覺喪失有關(guān)時，則被稱為卡爾曼綜合征。

圍繞人類永久形式的促性腺激素釋放激素缺乏癥的術(shù)語存在相當大的差異，特發(fā)性促性腺激素功能低下癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)、孤立性促性腺激素釋放激素（GnRH）缺乏癥（isolated GnRH deficiency）和CHH幾乎可以互換使用。IHH是第一個文獻使用的術(shù)語；然而，“特發(fā)性（idiopathic）”通常只限于自發(fā)出現(xiàn)或原因不明的疾病。此后，這種疾病背后的幾種分子病因已經(jīng)被描述，因此IHH使用越來越少。孤立性促性腺激素釋放激素缺乏癥(Isolated GnRH deficiency)首次在1986年的文獻中報道，至今仍在北美廣泛使用。然而，這種疾病也可以是由于GnRH受體的突變，導(dǎo)致GnRH抗性而非缺乏。CHH第一次使用是在1980年。盡管診斷通常是在青春期或之后進行的，但該疾病主要是由于發(fā)育缺陷(即GnRH神經(jīng)元遷移或GnRH神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)成熟的缺陷)造成的，并且通常與先天性特征有關(guān)。因此，CHH一詞目前被廣泛使用，尤其是在歐洲，本文中使用CHH。

本文主要描述CHH的臨床表現(xiàn)、診斷評估包括鑒別CHH和CDGP的難題、CHH基因診斷和治療的進展，以及延遲診斷的后果。最后，會從不同的角度討論治療方案。首先先從回顧HPG軸的正常生理發(fā)育開始......

第一部分

HPG軸胎兒發(fā)育

HPG軸在妊娠中期第一次活躍，但在足月時恢復(fù)靜止。這種抑制在出生后隨即被消除，導(dǎo)致該軸的重新激活和促性腺激素水平的增加(微小青春期)。

大多數(shù)GnRH分泌神經(jīng)元位于弓狀核和下丘腦視前區(qū)(13)。GnRH神經(jīng)元是一種特殊的神經(jīng)元群體，因為它們起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的嗅板，并遵循復(fù)雜的遷移路線最終到達下丘腦。GnRH神經(jīng)元復(fù)雜的發(fā)育過程已經(jīng)通過小鼠和人類基因研究所展現(xiàn)。

GnRH神經(jīng)元出現(xiàn)在人類妊娠第5周和小鼠第9.5-11天，發(fā)生自嗅板（olfactory placode）的祖細胞。隨后，GnRH神經(jīng)元開始從鼻基板遷移，由犁鼻神經(jīng)(the vomeronasal nerve，VNN)和嗅覺神經(jīng)的軸突引導(dǎo)，直至其穿過鼻間充質(zhì)和篩狀板。此后，GnRH神經(jīng)元繼續(xù)由VNN腹側(cè)支的引導(dǎo)，到達前腦。從這里，GnRH神經(jīng)元從VNN軸突分離出來，到達其在弓狀核和下丘腦視前區(qū)的最終目的地。隨后，GnRH神經(jīng)元將軸突延伸至正中隆起，到達下丘腦-垂體門脈系統(tǒng)的有孔血-腦毛細血管。到小鼠妊娠第16天和人類妊娠第15周，下丘腦可中檢測到GnRH，GnRH神經(jīng)元系統(tǒng)基本完成。

最近，利用3DISCO光學組織清除（3DISCO optical tissue clearing）的創(chuàng)新技術(shù)對小鼠和人類GnRH個體發(fā)育的研究，揭示了GnRH神經(jīng)元個體發(fā)育和從鼻腔向前腦遷移的詳細動力學。值得注意的是，人類胎兒大腦中GnRH神經(jīng)元的數(shù)量比先前預(yù)期的多得多。

GW9 可在人垂體前葉中檢測到黃體生成素（LH），GW12開始可將其釋放到循環(huán)中。垂體促性腺激素分泌何時開始受下丘腦GnRH控制尚不清楚。在沒有下丘腦的無腦胎兒中，垂體發(fā)育在退化前正常維持至GW17-18，這表明下丘腦信號是維持自此階段后促性腺激素所必需的。胎兒血清促性腺激素水平在妊娠中期達到峰值，足月時下降(26)。促性腺激素的這種下降可能是由于胎盤雌激素增加所介導(dǎo)的負反饋。然而，關(guān)于GW22后人類胎兒下丘腦-垂體功能的數(shù)據(jù)有限。女性胎兒通常表現(xiàn)出較高的循環(huán)卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平，遠遠高于男性胎兒，幾乎可達絕經(jīng)后婦女的水平。臨近足月，循環(huán)促性腺激素水平下降。后者被認為與胎盤雌激素和孕酮的增加、垂體促性腺激素細胞獲得性激素類固醇核受體、以及隨后的性腺反饋有關(guān)。

性腺分化為睪丸和卵巢發(fā)生在GW5和gw7之間。這是一個復(fù)雜的過程，涉及男性Y染色體上SRY基因的關(guān)鍵作用。在GW8時，生精小管中分化的支持細胞（sertoli細胞）在SOX9的控制下開始產(chǎn)生抗苗勒管激素（AMH），這導(dǎo)致苗勒管退化(31)。妊娠早期的胎盤人絨毛膜促性腺激素(hCG)和隨后妊娠中期的胎兒垂體黃體生成素調(diào)節(jié)睪丸間質(zhì)細胞（leydig細胞）分化，并從胎兒睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生睪酮(T)，這是胎兒雄性化所必需的。男性內(nèi)生殖器發(fā)育需要睪酮，而由5-α還原酶2 (SRD5A2)產(chǎn)生的雙氫睪酮誘導(dǎo)前列腺、陰莖和陰囊的形成。直到妊娠中期，睪酮的產(chǎn)生是由胎盤hCG驅(qū)動，而非胎兒GnRH誘導(dǎo)的LH分泌所產(chǎn)生。這與CHH不存在生殖分化缺陷是一致的。然而，在第妊娠后期，陰莖生長和腹股溝睪丸下降發(fā)生，部分由促性腺激素釋放激素誘導(dǎo)的LH刺激的睪酮介導(dǎo)。

在女性中，性腺在沒有Y染色體的情況下發(fā)育成卵巢。然而，卵巢的正常分化需要幾個活性信號通路。此外，內(nèi)生殖器或外生殖器的分化是獨立于卵巢的。如果沒有AMH，苗勒管將發(fā)育成輸卵管、子宮和陰道的一部分。在人類中，GW15左右的胎兒卵巢中有原始卵泡發(fā)育，也與促性腺激素無關(guān)。在這個階段，與胎盤雌激素的高產(chǎn)量相比，胎兒卵巢類固醇的產(chǎn)量似乎很少。

胎兒生殖發(fā)育：對CHH表型的影響

GnRH神經(jīng)元和嗅覺系統(tǒng)復(fù)雜個體發(fā)育的破壞，會導(dǎo)致促性腺激素釋放激素缺乏，在嚴重情況下，CHH可伴或不伴有嗅覺缺失。然而，在妊娠早期，對性別分化至關(guān)重要，GnRH神經(jīng)元系統(tǒng)不起作用。因此，生殖器的分化在CHH是正常的。相反，妊娠晚期GnRH誘導(dǎo)的LH分泌刺激陰莖進一步生長和睪丸下降。因此，在CHH病例中，有較高的幾率出現(xiàn)小陰莖和隱睪。

待續(xù)......

參考：