二十多年來，膿毒癥被定義為一種微生物感染，引起發(fā)燒（或低體溫）、心動(dòng)過速、呼吸頻率增快和血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)變化。膿毒癥現(xiàn)在越來越被認(rèn)為是一種失調(diào)的全身炎癥和免疫反應(yīng)，機(jī)體對(duì)微生物入侵產(chǎn)生的免疫反應(yīng)會(huì)引起器官損傷，因?yàn)檎J(rèn)識(shí)的改變，膿毒癥的死亡率也下降到了15%~25%。膿毒性休克被定義為膿毒癥伴有高乳酸血癥和低血壓，需要血管加壓素治療，院內(nèi)死亡率達(dá)到30%~50%。隨著早期識(shí)別和遵循指南實(shí)施最佳處理措施，膿毒癥已經(jīng)不再是直接危及生命的疾病，更多的是一種長(zhǎng)期的慢性危重疾病，常常伴隨著長(zhǎng)期的炎癥反應(yīng)、免疫抑制、器官損傷和瘦組織消耗。此外，膿毒癥患者在出院后仍持續(xù)存在死亡的風(fēng)險(xiǎn)，與長(zhǎng)期的認(rèn)知和功能缺陷。更早的識(shí)別和對(duì)最佳處理措施的改進(jìn)降低了膿毒癥患者的院內(nèi)死亡率，但迄今為止，使用免疫調(diào)節(jié)劑的結(jié)果卻令人失望。同樣，沒有任何一種生物標(biāo)志物能明確膿毒癥的診斷，或預(yù)測(cè)其臨床預(yù)后。由于其復(fù)雜性，我們對(duì)膿毒癥診治的探索仍將舉步維艱。
至少公元前1000年開始，膿毒癥已經(jīng)以某種其他的形式而被人類所認(rèn)識(shí)——它首先被伊斯蘭哲學(xué)家伊本 ·西那（也稱為“阿維森納”）描述為血液和組織的腐敗伴隨發(fā)熱。隨著布爾哈弗、馮· 李比希、澤梅爾魏斯、巴斯德、李斯特、倫哈特和最近的Bone對(duì)膿毒癥的進(jìn)一步闡述，膿毒癥及其治療已經(jīng)困擾著研究者們將近3000年。自1991年以來，研究者們對(duì)膿毒癥定義的共識(shí)是“對(duì)微生物感染產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）”[BOX 1]。SIRS定義為以下至少兩種情況：氣促(呼吸頻率增快)、心動(dòng)過速(心跳加快)、發(fā)熱或低體溫，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。
而最近研究者的努力則集中在完全消除SIRS這一定義上，因?yàn)榘l(fā)熱、心動(dòng)過速、呼吸過速和白細(xì)胞變化僅反映病人可能存在感染，但也廣泛存在于其他危重病人當(dāng)中，不能準(zhǔn)確定義膿毒癥的特點(diǎn)[BOX 2]。所以到了現(xiàn)在，膿毒癥被定義為感染伴隨感染部位以外的器官損傷。膿毒性休克仍被定義為死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的膿毒癥的一個(gè)種類，其特征是在容量復(fù)蘇期間持續(xù)的低血壓，需要使用血管加壓素。
膿毒癥治療的研究反映了我們對(duì)病理生理學(xué)和宿主-微生物相互作用理解的進(jìn)展。早期的研究主要關(guān)注微生物及其致病性。上世紀(jì)80年代開始，隨著分子克隆技術(shù)的實(shí)施和人類炎癥基因測(cè)序的開展，膿毒癥的研究重點(diǎn)從微生物致病性轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)病原體入侵的宿主反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)宿主如何區(qū)分“自我”和“非自我”，并引入“危險(xiǎn)假設(shè)”，已大大提高了我們對(duì)膿毒癥及其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。危險(xiǎn)假設(shè)認(rèn)為，天然免疫系統(tǒng)識(shí)別微生物模式和獨(dú)特的宿主細(xì)胞產(chǎn)物是微生物入侵或組織損傷的“危險(xiǎn)信號(hào)”或“危險(xiǎn)信號(hào)分子”。然而，研究也揭示了膿毒癥的病程進(jìn)展比僅僅炎癥或微生物或宿主模式識(shí)別要復(fù)雜得多；膿毒癥還涉及對(duì)內(nèi)皮組織和微循環(huán)、原發(fā)性和繼發(fā)性免疫組織、凝血、薄壁組織的影響，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的影響引起神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。盡管我們對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)已經(jīng)有了很大的提高，但是對(duì)于膿毒癥的發(fā)病原因、疾病發(fā)展的過程和預(yù)后（恢復(fù)或死亡）仍然是一知半解，我們干預(yù)和改變疾病軌跡的方法仍然算不上是成功的。也就是說，我們目前對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的理解，并不能很好地幫助我們改善膿毒癥的預(yù)后。盡管在過去的十年里，膿毒癥的院內(nèi)死亡率在下降，但是這種進(jìn)步更多地歸因于早期識(shí)別和循證支持治療。在本篇文章里，我們描述了膿毒癥和膿毒性休克的當(dāng)代定義、目前流行病學(xué)的概況、 膿毒癥患者的識(shí)別、最佳的支持療法，利用潛在的生物標(biāo)志物和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑更好地識(shí)別并有效地治療患者。盡管膿毒癥的相關(guān)死亡率很高，但目前在世界范圍內(nèi)仍缺乏關(guān)于膿毒癥的全面流行病學(xué)數(shù)據(jù)。對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家數(shù)據(jù)的初步推斷表明，全球每年發(fā)生3150萬例膿毒癥和1940萬例嚴(yán)重膿毒癥，每年可能有530萬人因此而死亡。這些數(shù)字僅僅是估計(jì)，因?yàn)橛捎谌狈?shù)據(jù)和人口調(diào)查的困難，低收入和中等收入國(guó)家膿毒癥發(fā)病率和死亡率的數(shù)據(jù)很少。世界衛(wèi)生組織和世界銀行發(fā)表的全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告也沒有對(duì)膿毒癥這一世界上最重要疾病的發(fā)病率、死亡率和危險(xiǎn)因素進(jìn)行跟蹤監(jiān)測(cè)。 鑒于傳染病的高發(fā)病率與膿毒癥和敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，譬如艾滋病，非傷寒沙門氏菌和肺炎鏈球菌，在受到這些疾病流行影響的地區(qū)，應(yīng)該預(yù)期會(huì)有大量的膿毒癥負(fù)擔(dān)產(chǎn)生。事實(shí)上，2013年，下呼吸道感染在傷殘調(diào)整壽命年（DALY）的主要原因中排名第二，在全球造成超過250萬人的死亡，其中相當(dāng)多的比例可歸于膿毒癥。同樣，瘧疾和登革熱等病毒感染也是低收入和中等收入國(guó)家系統(tǒng)性感染的主要來源，其中大多數(shù)的死亡原因也是膿毒癥。來自高收入國(guó)家的當(dāng)代流行病學(xué)研究表明，在醫(yī)院內(nèi)接受治療的膿毒癥發(fā)病率很高，2003年的澳大利亞每10萬居民中有194例，到了2006年的美國(guó)，每10萬居民中有580例；在德國(guó)，2007年至2013年期間，在醫(yī)院內(nèi)接受治療的膿毒癥病例的發(fā)生率從每10萬居民256例增加到335例；嚴(yán)重膿毒癥患者的比例也從27%增加到41%。此外，對(duì)于高收入國(guó)家，一些前瞻性和回顧性流行病學(xué)研究提供了關(guān)于膿毒癥的發(fā)病率、時(shí)點(diǎn)患病率、時(shí)期患病率和死亡率的數(shù)據(jù)。這些報(bào)告將其結(jié)果外推到人口水平；然而，由于許多研究使用不同的方法和不同的膿毒癥定義，登記研究時(shí)采用了1991年共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[表格 1]或衍生的世衛(wèi)組織國(guó)際疾病分類(ICD)代碼摘要，一定程度上影響了對(duì)這些發(fā)現(xiàn)的解讀。實(shí)際上，許多數(shù)據(jù)庫(kù)采用了1991年的標(biāo)準(zhǔn)，把普通感染（典型特征是發(fā)熱，伴發(fā)心動(dòng)過速和白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變）和膿毒癥混淆在一起。因此，根據(jù)ICD編碼識(shí)別膿毒癥，患病率可能有很大的差異。例如，一項(xiàng)研究使用相同的數(shù)據(jù)庫(kù)，比較識(shí)別膿毒癥的四種不同方法，研究表明膿毒癥的發(fā)病率在不同方法之間有三倍以上的差異。此外，在一些醫(yī)療保健系統(tǒng)中，膿毒癥發(fā)病率的增加可能是由于臨床對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)增加，和/或通過醫(yī)保報(bào)銷政策激勵(lì)增加膿毒癥患者的診斷。因此，也可以解釋為什么在高收入國(guó)家中，膿毒癥的死亡率在降低，病例數(shù)量反而急劇增加的原因。通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中基于圖表的臨床驗(yàn)證確認(rèn)的膿毒癥病例數(shù)，通常顯示出比前瞻性或回顧性試驗(yàn)中觀察到的高幾倍的發(fā)病率。相反，其他研究表明，在醫(yī)院管理的數(shù)據(jù)庫(kù)中，敗血癥、膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥可能存在編碼不正確或沒有給予編碼。因此，對(duì)于編碼本身的準(zhǔn)確性一直存在爭(zhēng)議，尤其是當(dāng)膿毒癥患者不那么嚴(yán)重的時(shí)候。此外，這些觀察性研究只包括住院患者，而相當(dāng)數(shù)量的膿毒癥患者并沒有到醫(yī)院就診。因此，人們擔(dān)心，高收入國(guó)家最近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)無法反映膿毒癥的實(shí)際負(fù)擔(dān)，但幾乎沒有爭(zhēng)議的是，膿毒癥在發(fā)達(dá)國(guó)家仍然是一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。膿毒癥相關(guān)的住院死亡率的估算同樣令人困惑。根據(jù)從死亡證明或數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的數(shù)據(jù)，1999年至2009年期間，直接歸因于膿毒癥癥的死亡率似乎有所下降。然而，在很多情況下，尤其是在癌癥、慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等慢性病患者中，官方統(tǒng)計(jì)的死因常常歸于其所患的疾病本身，而不是直接導(dǎo)致其迅速死亡的原因（膿毒癥），這可能導(dǎo)致膿毒癥死亡率被明顯低估。特別是來自澳大利亞和新西蘭的數(shù)據(jù)表明，膿毒癥造成的總死亡率正在下降。盡管膿毒癥患者住院死亡率在下降，但Martin等人和Gaieski等人的研究表明，由于膿毒癥患者數(shù)量明顯增加，總體死亡率呈上升趨勢(shì)。膿毒性休克的死亡率是否在下降尚不明確。Kaukonen等人從他們的研究數(shù)據(jù)表明，膿毒性休克死亡率下降的速度與膿毒癥的死亡率下降相當(dāng)。然而，對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的粗略分析表明，如果膿毒性休克死亡率下降，其下降速度要慢于膿毒癥。問題的部分原因在于，由于治療中心的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)不同，膿毒性休克的死亡率差別很大。在一些國(guó)家，膿毒性休克的死亡率仍接近50%，而在其他國(guó)家，據(jù)報(bào)道死亡率為20-30%。膿毒癥的院內(nèi)死亡率和膿毒性休克死亡率的整體下降是令人鼓舞的。然而，考慮到膿毒癥的總體發(fā)病率似乎在以更高的速度增長(zhǎng)，總體死亡率并沒有顯著改善，表明了應(yīng)對(duì)膿毒癥的挑戰(zhàn)仍將持續(xù)存在。膿毒癥從根本上說是一種由固有免疫系統(tǒng)激活介導(dǎo)的炎癥性疾病。兩個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)描述了膿毒癥的固有免疫反應(yīng)。第一個(gè)發(fā)現(xiàn)是，膿毒癥通常是由細(xì)胞上的補(bǔ)體和特異性細(xì)胞表面的受體同時(shí)監(jiān)測(cè)、識(shí)別多種感染源微生物產(chǎn)物和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)誘發(fā)的。這些細(xì)胞包括免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，它們所處的位置可以連續(xù)監(jiān)測(cè)其所在的局部環(huán)境。病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）或損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）與補(bǔ)體、Toll樣受體（TLR）、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NLR）、維甲酸誘導(dǎo)基因（RIG）樣受體（RLR）、甘露糖結(jié)合凝集素受體和清道夫受體等結(jié)合，誘導(dǎo)了一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)，該系統(tǒng)的活動(dòng)具有冗余性和互補(bǔ)性[FIG.1]。膿毒癥的第二個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，上述多種信號(hào)通路的激活最終會(huì)啟動(dòng)與炎癥、適應(yīng)性免疫和細(xì)胞代謝相關(guān)的幾種常見基因的表達(dá)。也就是說，識(shí)別細(xì)菌、病毒和真菌的不同成分，以及識(shí)別組織損傷的宿主產(chǎn)物，會(huì)誘導(dǎo)促炎因子的釋放增加，從而激活相關(guān)的信號(hào)通路，例如絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、酪氨酸激酶與轉(zhuǎn)錄因子（JAK-STAT）和核因子轉(zhuǎn)錄因子κΒ（NF-κΒ），這些促炎因子啟動(dòng)了早期激活基因的表達(dá)。綜合起來，固有免疫的這兩個(gè)特征保證了一個(gè)共同的反應(yīng)模式，反應(yīng)的強(qiáng)度和方向可以通過PAMPs、DAMPs的水平和變化、激活的信號(hào)通路來精細(xì)地調(diào)節(jié)。這種互補(bǔ)性質(zhì)的途徑解釋了針對(duì)常見的革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、真菌和病毒感染以及組織損傷產(chǎn)生的重疊而又獨(dú)特的早期炎癥反應(yīng)。
早期激活基因——NF-κB的核轉(zhuǎn)位與其啟動(dòng)子的激活，尤其可以誘導(dǎo)多個(gè)早期激活基因的表達(dá)，包括與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子（包括腫瘤壞死因子(TNF)、IL-1、IL-12、IL-18和I型干擾素(IFNs)）。這些細(xì)胞因子啟動(dòng)了其他炎癥因子和趨化因子（包括IL-6、IL-8、IFNγ、CC-趨化因子配體2(CCL2)、CCL3和CXC -趨化因子配體10 (CXCL10)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，以及適應(yīng)性免疫的極化和抑制。由于存在預(yù)先形成的非活性和活性細(xì)胞因子池，這些炎癥網(wǎng)絡(luò)的激活在識(shí)別PAMP或DAMP后的幾分鐘內(nèi)就開始。同時(shí)，固有免疫哨兵受體的激活、補(bǔ)體的激活和/或炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生對(duì)凝血、血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞造成很大的影響，并誘導(dǎo)選擇素和粘附分子的表達(dá)增加。各種促凝劑和抗凝蛋白的表達(dá)變化，包括血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子、血管性血友病因子、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）和活化蛋白C，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞從健康時(shí)的抗凝狀態(tài)過渡到膿毒癥時(shí)的促凝狀態(tài)。促炎蛋白酶誘導(dǎo)血管內(nèi)皮（VE）黏附因子的內(nèi)化，導(dǎo)致內(nèi)皮緊密連接的丟失和血管通透性的增加。補(bǔ)體激活被認(rèn)為是膿毒癥的標(biāo)志之一，并在暴露于PAMPs和DAMPs時(shí)立即啟動(dòng)。補(bǔ)體激活導(dǎo)致補(bǔ)體肽（即C3a和C5a）的產(chǎn)生。C5a已被證明是膿毒癥期間產(chǎn)生的最活躍的炎癥肽之一，也是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和大型噬菌體最有效的化學(xué)誘導(dǎo)劑之一。在中性粒細(xì)胞中，C5a觸發(fā)氧爆發(fā)（譯者按：缺氧再灌注時(shí)自由基生成的途徑之一），導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和顆粒酶的釋放，這些酶被認(rèn)為是炎癥引起組織損傷的關(guān)鍵。此外，C5a是合成和釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子的興奮劑，從而放大炎癥反應(yīng)。這些機(jī)制被認(rèn)為在急性炎癥時(shí)參與了血管擴(kuò)張，組織損傷和多器官功能衰竭的形成。C5a在膿毒癥發(fā)展的潛在作用與中性粒細(xì)胞功能障礙、淋巴細(xì)胞凋亡、全身炎癥加重、心肌病、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等多器官功能衰竭相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)。在膿毒癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，C5a的阻斷在不同組的不同模型中被證明是有益的。例如，在注射活大腸桿菌誘導(dǎo)的靈長(zhǎng)類膿毒癥模型中，通過兔多克隆抗體抑制C5a，顯著減輕了急性膿毒癥所致肺損傷和呼吸衰竭。同樣的，在大鼠或小鼠盲腸結(jié)扎穿刺引起的膿毒癥模型中，使用抗體阻斷C5a可以顯著減輕膿毒癥的嚴(yán)重程度并改善預(yù)后。此外，H5NI和HIN1病毒感染時(shí)的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)及其相關(guān)器官損傷也與補(bǔ)體激活有關(guān)，特別是C5a的過量產(chǎn)生。根據(jù)這些線索，研究者使用了一種針對(duì)人C5a的單克隆抗體，顯著減輕了非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中H7N9誘導(dǎo)的肺損傷，降低了病毒載量和幾種不同細(xì)胞因子的水平。這種抗體目前正在因腹部或肺部早期膿毒癥導(dǎo)致臟器功能障礙的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖然早期全身炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是膿毒癥的標(biāo)志，但免疫抑制在宿主膿毒癥反應(yīng)的早期和晚期都有發(fā)生。在膿毒癥中存活的患者往往留有長(zhǎng)期的臨床軌跡，并表現(xiàn)為慢性免疫抑制和炎癥。這一發(fā)現(xiàn)最近被稱為持續(xù)性炎癥/免疫抑制和分解代謝綜合征（PICS）[FIG.2]。PICS相關(guān)炎癥的特點(diǎn)是C反應(yīng)蛋白（一種急性時(shí)相蛋白）濃度明顯增加、中性粒細(xì)胞減少和髓系幼稚細(xì)胞釋放明顯增加。與被認(rèn)為主要由PAMPs和DAMPs驅(qū)動(dòng)的即時(shí)炎癥反應(yīng)不同，這種持續(xù)性炎癥反應(yīng)的病因尚不清楚。PICS很可能是由受損的器官和組織產(chǎn)生的DAMPs和警報(bào)素驅(qū)動(dòng)的，如線粒體DNA、核苷、組蛋白、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、蛋白S100A、三磷酸腺苷（ATP）、腺嘌呤和/或透明質(zhì)酸產(chǎn)物。對(duì)PICS病程進(jìn)展的其他解釋包括機(jī)會(huì)性感染（如病毒的活化）、宿主菌群的改變、繼發(fā)于機(jī)械通氣或放置導(dǎo)管后的機(jī)械損傷。
隨著病程進(jìn)展，膿毒癥患者血培養(yǎng)陽(yáng)性的概率增加，轉(zhuǎn)變?yōu)闄C(jī)會(huì)性感染的概率也會(huì)增加，免疫抑制和炎癥反應(yīng)的矛盾并存。與非膿毒癥的對(duì)照組相比，膿毒癥患者潛伏病毒的激活增加，42%的膿毒癥患者血液中檢測(cè)到病毒DNA（只有5%的非膿毒癥危重患者檢測(cè)到病毒DNA）。一項(xiàng)尸檢研究證實(shí)了膿毒癥患者存在免疫抑制狀態(tài)，在80%的病例中發(fā)現(xiàn)了持續(xù)的感染病灶和微膿腫。膿毒癥時(shí)，機(jī)體適應(yīng)性免疫的反應(yīng)變化是巨大的。淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)未成熟的表型（多形核）、單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和抗原遞呈的喪失、循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)中性粒細(xì)胞樣髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的增加，都是膿毒癥時(shí)的常見表現(xiàn)。循環(huán)中的未成熟髓系細(xì)胞具有特征性的抗菌活性缺陷：粘附分子的表達(dá)減少、捕獲病原體的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（NETs，由染色質(zhì)、DNA和顆粒蛋白組成的細(xì)胞外纖維網(wǎng)絡(luò)）的形成減少。血液中幼稚的中性粒細(xì)胞和MDSCs均分泌多種抗炎細(xì)胞因子，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ），進(jìn)一步抑制免疫功能。此外，膿毒癥可以導(dǎo)致抗原遞呈細(xì)胞（APCs）——包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞——失去激活主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類分子——人類白細(xì)胞抗原DR（HLA-DR）的表達(dá)。此外，循環(huán)內(nèi)的APCs因?yàn)镠LA-DR的表達(dá)缺失導(dǎo)致抗原遞呈功能的低反應(yīng)，而單核細(xì)胞無法恢復(fù)HLA-DR水平則預(yù)示著膿毒癥的不良預(yù)后。膿毒癥還導(dǎo)致基質(zhì)細(xì)胞和APCs上調(diào) T細(xì)胞程序性死亡配體1（PDL1）的表達(dá)，后者與程序性死亡蛋白1 （PD1）受體結(jié)合，進(jìn)一步抑制T細(xì)胞功能。抑制性T細(xì)胞配體在APCs表面的表達(dá)上調(diào)、MHCII類分子激活缺失、抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，這些共同作用使T細(xì)胞表型向具有免疫抑制作用的輔助性T helper 2 （Th2）表型傾斜，上調(diào)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制活性，引起廣泛的T細(xì)胞無能（反應(yīng)缺失）[FIG.3]。進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)的研究表明，膿毒癥患者的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子和Th1細(xì)胞因子不足對(duì)照組非膿毒癥患者的10%。綜上所述，這些數(shù)據(jù)很好地解釋了膿毒癥患者的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被嚴(yán)重抑制、遲發(fā)性超敏反應(yīng)缺失的機(jī)制。
對(duì)膿毒癥患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡是固有免疫和適應(yīng)性免疫抑制的潛在驅(qū)動(dòng)因素。事實(shí)上，膿毒癥患者表現(xiàn)出T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的大量凋亡，這一觀察可以在膿毒癥動(dòng)物模型中被重現(xiàn)。淋巴細(xì)胞凋亡直接引起免疫抑制，導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者的淋巴細(xì)胞減少。淋巴細(xì)胞凋亡的程度與膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，持續(xù)的淋巴細(xì)胞減少可以預(yù)測(cè)膿毒癥患者的死亡率。細(xì)胞凋亡也通過與其他白細(xì)胞的相互作用而抑制免疫功能。例如，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞吞噬凋亡的淋巴細(xì)胞時(shí)，可釋放抗炎細(xì)胞因子，如IL-10和TGFβ。這一過程也抑制了基因轉(zhuǎn)錄水平上促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致膿毒癥固有免疫反應(yīng)的癱瘓。因此，通過藥物或遺傳手段，減少膿毒癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可以提高膿毒癥動(dòng)物模型的存活率，這些數(shù)據(jù)顯示了膿毒性細(xì)胞凋亡的功能性結(jié)局。正在評(píng)估的下一代膿毒癥治療方案包括了針對(duì)淋巴細(xì)胞凋亡和膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制的治療；這些研究的結(jié)果令人期待。除了宿主保護(hù)性免疫功能的巨大變化以外，內(nèi)皮屏障功能是膿毒癥反應(yīng)的另一組成部分。連續(xù)的內(nèi)皮屏障覆蓋血管系統(tǒng)，分隔血液與組織液[FIG.4]。在正常條件下，內(nèi)皮作為血管的一種抗凝血表面，調(diào)節(jié)微循環(huán)中的氣體、液體、溶質(zhì)、激素、脂類、蛋白質(zhì)和其余多種大分子的流動(dòng)。正常狀態(tài)下，細(xì)胞-細(xì)胞通信的相互作用和振蕩電路網(wǎng)絡(luò)保持穩(wěn)態(tài)，在膿毒癥時(shí)會(huì)出現(xiàn)失調(diào)。因此，內(nèi)皮屏障功能障礙是發(fā)生在膿毒癥和膿毒性休克早期的基本病理生理事件。無論是健康狀態(tài)或疾病狀態(tài)，血液和間質(zhì)液之間是高度互動(dòng)和動(dòng)態(tài)的，其中內(nèi)皮細(xì)胞是主要的調(diào)節(jié)細(xì)胞類型。內(nèi)皮的作用是覆蓋下面的毛細(xì)血管基底膜和外膜，以避免膠原纖維和組織因子暴露于血管性血友病因子（vWF）和Ⅶ因子。當(dāng)內(nèi)皮損傷時(shí)，膠原纖維可立即固定和聚合血管性血友病因子與血小板糖蛋白復(fù)合物1；同時(shí)，Ⅶ因子暴露于細(xì)胞因子并啟動(dòng)凝血（以前稱為外源性凝血途徑）。
內(nèi)皮的完整性是由細(xì)胞骨架（肌動(dòng)蛋白）、細(xì)胞間粘附分子（緊密連接）和一系列支持蛋白維持的。在膿毒癥中，血小板和中性粒細(xì)胞的粘附、炎癥介質(zhì)的釋放、氧化中毒和亞硝化中間體的產(chǎn)生，是維持內(nèi)皮完整性結(jié)構(gòu)被破壞的主要原因。白細(xì)胞與內(nèi)皮表面結(jié)合，加上選擇素和整合素表達(dá)的增加，導(dǎo)致血管液體滲漏、白細(xì)胞穿過受損的內(nèi)皮屏障遷移外滲。這一變化也為膠原纖維聚合和組織因子介導(dǎo)的凝血制造了機(jī)會(huì)。雖然這些反應(yīng)可以在創(chuàng)傷或局部感染時(shí)，使血小板和免疫細(xì)胞到達(dá)組織部位，但膿毒癥產(chǎn)生廣泛、過度和長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)，可導(dǎo)致相當(dāng)大的組織損傷。此外，糖萼是一種糖蛋白-多糖層，覆蓋內(nèi)皮，支撐抗凝狀態(tài)，并維系緊密連接。膿毒癥改變了糖萼的連續(xù)性，也增加了內(nèi)皮的通透性。膿毒癥時(shí)，糖萼被內(nèi)皮細(xì)胞-表面受體包裹，是炎癥介質(zhì)和白細(xì)胞的靶點(diǎn)。糖萼在器官微血管中廣泛存在，因此膿毒癥中細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)的系統(tǒng)性釋放可以導(dǎo)致遠(yuǎn)離感染原發(fā)部位的內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷。炎癥介導(dǎo)的糖萼損傷導(dǎo)致急性腎損傷、呼吸衰竭和肝功能障礙。許多因素調(diào)節(jié)緊密連接的各種連接物和肌動(dòng)蛋白聚合物網(wǎng)絡(luò)的表達(dá)。在這些調(diào)節(jié)因子中，最突出的是細(xì)胞內(nèi)兩種相互競(jìng)爭(zhēng)的 G蛋白連接的GTP酶：RHOA和RAC1的相關(guān)表達(dá)。RHOA通常會(huì)導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白絲斷裂和鈣粘蛋白內(nèi)化，導(dǎo)致內(nèi)皮屏障斷裂。RAC1信號(hào)則具有相反的作用，可以穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，防止細(xì)胞凋亡。RHOA和RAC1的相對(duì)濃度至少在實(shí)驗(yàn)里可以被內(nèi)皮表面的蛋白酶激活受體（PARs）調(diào)控。膿毒癥早期凝血酶生成激活PAR1，促進(jìn)RHOA GTP酶信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)內(nèi)皮屏障的破壞。其他蛋白酶激活PAR2，促進(jìn)RAC1信號(hào)并支持內(nèi)皮屏障保護(hù)。[Table 1]列出了一些可能被證實(shí)在膿毒癥和膿毒性休克中能夠有效地維持和重新獲得內(nèi)皮屏障功能的候選療法。
滲漏的毛細(xì)血管膜會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)大量的蛋白質(zhì)與血漿丟失到血管外。微循環(huán)中的彌漫性血管擴(kuò)張改變了毛細(xì)血管的血流，造成組織灌注不良，最終導(dǎo)致休克。在膿毒性休克中，組織毛細(xì)血管內(nèi)發(fā)生的變化造成分布性休克，這種休克無法通過額外的靜脈輸液恢復(fù)血壓，需要使用去甲腎上腺素和/或加壓素等血管收縮藥物。在內(nèi)皮損傷的情況下，為了維持中心血壓而給予大量晶體液，常常導(dǎo)致水腫的發(fā)生。在膿毒癥和膿毒性休克中，正常的血管抗凝狀態(tài)受到了破壞。膿毒癥可以引起機(jī)體的高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為微血管凝血、纖維蛋白集聚、中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)形成和血管內(nèi)皮損傷。炎癥因子與其他介質(zhì)如血小板活化因子和組織蛋白酶G，可以靶向作用于血小板與內(nèi)皮細(xì)胞。激活的血小板本身可以形成可激活凝血酶釋放的聚集物，正向反饋凝血與炎癥反應(yīng)。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，它將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白鏈，并催化許多與凝血相關(guān)的其他反應(yīng)。這些纖維蛋白鏈和血小板一起為血栓的形成提供了結(jié)構(gòu)的完整性。同時(shí)，炎性細(xì)胞因子可通過靶向內(nèi)皮促進(jìn)凝血，引起內(nèi)皮損傷。[FIG. 5]受損的內(nèi)皮和暴露的下層膠原纖維激活血管性血友病因子，進(jìn)一步激活血小板聚集和纖維蛋白形成。血小板也可以通過激活樹突細(xì)胞而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。活化的內(nèi)皮還可以上調(diào)組織因子，組織因子直接作用于循環(huán)中的Ⅷ因子，形成組織因子-Ⅶa因子復(fù)合物，將X因子轉(zhuǎn)化為Xa因子，導(dǎo)致凝血酶生成、纖維蛋白集聚、接觸凝血因子激活、血栓形成、緩激肽合成和補(bǔ)體激活。此外，補(bǔ)體激活反饋，通過補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞衍生微囊泡脫落，進(jìn)一步促進(jìn)凝血。這些來自單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的微囊泡含有額外的組織因子，從而放大了炎癥反應(yīng)和血栓形成。紅細(xì)胞上的補(bǔ)體沉積可以觸發(fā)溶血和紅細(xì)胞源性微囊泡（血栓前狀態(tài)）的釋放。由此產(chǎn)生的組織因子和Ⅶa因子之間的相互作用促進(jìn)了炎癥過程，并導(dǎo)致內(nèi)皮纖維蛋白集聚。微血栓沉積在微血管中，導(dǎo)致灌注減少和血栓形成。同時(shí)，凝血主要通過凝血酶誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的分泌而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞外的組織因子信號(hào)通過PARs引起細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)。
內(nèi)源性抗凝物通過抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同步驟，抑制血凝塊的形成。其下調(diào)的過程與導(dǎo)致組織因子上調(diào)的過程相同。例如，抗凝血酶和活化蛋白C的濃度降低，內(nèi)皮細(xì)胞的糖胺聚糖（如硫酸肝素）也會(huì)降低。血栓調(diào)節(jié)蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的抑制都可以降低活化蛋白C的濃度。同時(shí)，纖維蛋白溶解顯著降低，纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）濃度的增加可同時(shí)抑制組織纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶纖溶酶原激活物（u-PA）。這種PAI-1-t-PA-u-PA網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)大幅度降低纖溶酶的濃度，而纖溶酶是溶解血管內(nèi)纖維蛋白凝塊所必需的。凝血酶生成后與血栓調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，激活纖溶抑制劑——進(jìn)一步減少纖溶酶的產(chǎn)生。這種放大的凝血障礙最終會(huì)導(dǎo)致難以控制的出血。這一變化似乎與先前關(guān)于膿毒癥引起的高凝狀態(tài)和纖維蛋白集聚的說法不一致，但這一過程被認(rèn)為是繼發(fā)于消耗性血小板減少和凝血因子消耗。從高凝狀態(tài)過渡到DIC的特征是纖維蛋白溶解，循環(huán)中的纖維蛋白降解產(chǎn)物增加，血小板減少，肝臟產(chǎn)生的凝血酶原、纖維蛋白原、X因子和V因子儲(chǔ)備的衰竭。血栓形成——炎癥反應(yīng)和凝血是損傷后緊密聯(lián)系的防御機(jī)制，并通過共同刺激自動(dòng)放大。當(dāng)人體處于正常的抗凝狀態(tài)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞通常不表達(dá)與白細(xì)胞和血小板結(jié)合的粘附分子，但在膿毒癥時(shí)會(huì)表達(dá)這種粘附分子以應(yīng)對(duì)早期炎癥反應(yīng)，從而激活凝血。在炎癥這一階段的局部細(xì)胞因子環(huán)境可以誘導(dǎo)髓系細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的細(xì)胞表面受體上調(diào)。血小板與纖維蛋白鏈結(jié)合后活化選擇素P，作為中性粒細(xì)胞附著的現(xiàn)成的來源；被激活的中性粒細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生NETs，為更多的血栓形成提供支架，這個(gè)過程會(huì)自我放大。這種合作的相互作用可以將受傷的部位與宿主的其他部位“隔離”起來，限制感染的風(fēng)險(xiǎn)。血凝塊還可以通過堵塞血管的損傷部位來避免失血和可能的失血過多。當(dāng)有限的損傷部位可以被局部控制時(shí)，這種聯(lián)合調(diào)控的血塊形成和先天免疫激活具有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。然而，如果在整個(gè)宿主內(nèi)發(fā)生廣泛的凝血激活和炎癥反應(yīng)，例如發(fā)生DIC，后果可能是毀滅性的，并導(dǎo)致潛在的致命的膿毒性休克（見下文）。膿毒癥也是一種可以影響身體所有器官的系統(tǒng)性疾病，這可能是由于細(xì)胞因子和其他介質(zhì)在膿毒癥開始時(shí)就被釋放到了整一個(gè)循環(huán)系統(tǒng)。膿毒癥的癥狀和體征是多種多樣的，取決于受影響的特定器官系統(tǒng)。在膿毒癥中主要有六種器官功能障礙：神經(jīng)系統(tǒng)（精神狀態(tài)改變）、肺系統(tǒng)（低氧血癥）、心血管系統(tǒng)（休克）、腎臟系統(tǒng)（少尿和/或肌酐濃度升高）、血液系統(tǒng)（血小板計(jì)數(shù)減少）和肝臟系統(tǒng)（高膽紅素血癥）。神經(jīng)系統(tǒng)——患者的典型癥狀為精神狀態(tài)改變，表現(xiàn)為嗜睡、精神混亂或譫妄。有時(shí)候，患者的精神狀態(tài)改變非常嚴(yán)重，以至于有必要進(jìn)行氣道保護(hù)（即氣管插管）。盡管如此，此時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查通常沒有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)。在評(píng)估中，應(yīng)排除神經(jīng)系統(tǒng)障礙的其他原因（例如：低氧血癥、低血糖、藥物毒性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染），如果存在，則應(yīng)加以處理。肺系統(tǒng)——膿毒癥最常見的表現(xiàn)之一是呼吸頻率增加。呼吸急促（膿毒癥引起的成人呼吸窘迫綜合征的一個(gè)標(biāo)志）可與異常的動(dòng)脈血?dú)庥嘘P(guān)，通常是原發(fā)性呼吸性堿中毒。還可伴有低氧血癥和/或高碳酸血癥；呼吸肌肉疲勞、低氧血癥或高碳酸血癥可能需要?dú)夤懿骞苤委?。膿毒癥患者呼吸衰竭的病因是炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的肺泡毛細(xì)血管膜損傷。這種細(xì)胞因子介導(dǎo)的肺損傷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的非心源性肺水腫，導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降、攝氧功能和二氧化碳清除受損。肺順應(yīng)性的降低和肺毛細(xì)血管旁感受器的激活導(dǎo)致通氣增加，是造成呼吸過速的部分原因。胸部X線影像通常顯示肺水增加和雙側(cè)肺浸潤(rùn)。肺臟改變的原因必須排除左心室衰竭。盡管膿毒癥的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重而致命的低氧血癥，但大多數(shù)患者并不是死于低氧血癥，而是死于多器官功能衰竭。心血管系統(tǒng)——心肌抑制以低血壓或休克為特征，是嚴(yán)重膿毒癥的標(biāo)志。有幾種細(xì)胞因子具有直接的心肌細(xì)胞毒性作用。循環(huán)中肌鈣蛋白的輕度增加經(jīng)常出現(xiàn)在膿毒癥中，并表明膿毒癥的嚴(yán)重程度。心肌抑制影響右心室和左心室，這一發(fā)現(xiàn)把膿毒癥引起的心肌抑制，和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起心肌缺血而導(dǎo)致的心功能障礙區(qū)別出來。膿毒癥可以導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌抑制，隨著左、右心室射血分?jǐn)?shù)的降低，需要使用正性肌力藥物進(jìn)行治療。氧化和亞硝化應(yīng)激（活性氧和氮的積累）也可以導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和其他器官的功能衰竭，這是組織缺氧的根本原因之一。亞硝化應(yīng)激是膿毒癥病理生理的主要組成部分，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的上調(diào)可以把炎癥激活與心血管損害之間聯(lián)系在一起。在這種情況下，低氧誘導(dǎo)因子-α（HIFα）在確定膿毒癥的病理生理方面也起著重要的作用。腎臟系統(tǒng)——腎功能不全進(jìn)展為腎衰竭是膿毒癥發(fā)病的主要原因。盡管對(duì)膿毒癥引起的腎損傷的確切機(jī)制尚不清楚。臨床醫(yī)師可以通過對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行積極和適當(dāng)?shù)娜萘繌?fù)蘇來降低嚴(yán)重腎功能衰竭的發(fā)生率。由于膿毒癥中毛細(xì)血管膜滲漏和血管擴(kuò)張導(dǎo)致的血管內(nèi)容量丟失，患者通常需要通過容量復(fù)蘇來彌補(bǔ)。因此，臨床醫(yī)生必須盡量避免在膿毒癥患者中使用腎毒性藥物。例如，對(duì)血容量不足的膿毒癥患者，靜脈注射造影劑進(jìn)行放射成像檢查，可能會(huì)誘發(fā)新的腎功能衰竭。如果膿毒癥患者的腎功能無法完全恢復(fù)，則預(yù)示著遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，因此膿毒癥患者的腎功能管理至關(guān)重要。血清肌酐濃度的微小增加都與死亡率的增加相關(guān)。血液系統(tǒng)——DIC是嚴(yán)重膿毒癥最顯著的表現(xiàn)之一。DIC可表現(xiàn)為兩種截然不同的臨床形態(tài)：多部位明顯出血，或者相反，在中小血管內(nèi)形成血栓。DIC表現(xiàn)顯著差異的原因是凝血系統(tǒng)代表著凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡。在單個(gè)膿毒癥病例中，任何一種系統(tǒng)都有可能占據(jù)主導(dǎo)地位。如果以纖溶系統(tǒng)為主，患者會(huì)出現(xiàn)多部位出血。相反，如果凝血系統(tǒng)占優(yōu)勢(shì)，患者會(huì)出現(xiàn)手指和腳趾發(fā)紺，并可能進(jìn)展為手指或上下肢的明顯壞疽。需要注意排除肝素誘導(dǎo)的DIC，其有可能被誤診為膿毒癥引起的DIC。肝臟系統(tǒng)——肝功能不全在膿毒癥中十分普遍，可是膿毒癥引起的急性肝功能衰竭則相當(dāng)少見，發(fā)生率不到2%。膿毒癥引起的肝損害表現(xiàn)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶濃度和膽紅素水平的增加。膿毒癥中肝功能不全的確切病因尚不明確，但毫無疑問的是，膿毒性休克患者發(fā)生肝功能障礙的主要原因是肝小葉中心壞死繼發(fā)于肝灌注不良。膿毒癥死亡患者的尸檢報(bào)告顯示，存在肝中央靜脈周圍區(qū)域的肝細(xì)胞壞死。有趣的是，電子顯微鏡顯示，膿毒癥患者的肝細(xì)胞內(nèi)存在增加的自噬空泡。在罕見的情況下，自噬空泡廣泛存在，符合自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。由此看來，在膿毒癥中肝細(xì)胞可存在多種不同類型的細(xì)胞死亡。從來（并且將永遠(yuǎn)）不會(huì)存在某一個(gè)單一的診斷試驗(yàn)可以確定膿毒癥或膿毒性休克的診斷。膿毒癥和膿毒性休克是由體征、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)異常和特征性病理生理紊亂所定義的臨床綜合征。臨床醫(yī)生常常以不精確的方式使用這些術(shù)語，從而增加了描述膿毒癥含義時(shí)的混亂。1991年的SIRS標(biāo)準(zhǔn)[BOX1]包括的參數(shù)有溫度、心率和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，已被證明很難轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，甚至難以有效地作為膿毒癥臨床試驗(yàn)的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)而使用。使用SIRS標(biāo)準(zhǔn)加上感染作為膿毒癥的定義，可以適用于大部分因?yàn)楦腥径朐旱臒o并發(fā)癥的患者，對(duì)他們來說，“膿毒癥”的標(biāo)簽似乎不合適或不相關(guān)。例如，大多數(shù)患有中耳炎的兒童往往存在兩到三個(gè)SIRS標(biāo)準(zhǔn)（發(fā)熱、心動(dòng)過速和白細(xì)胞增多）；根據(jù)SIRS標(biāo)準(zhǔn)將其視為“膿毒癥”是沒有臨床意義的，尤其是大多數(shù)患者只需要在家里口服抗生素治療。同樣，在大量患者中，特別是那些已經(jīng)開始經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的患者中，檢測(cè)血液或體液中的細(xì)菌的結(jié)果往往是有疑問的。在多達(dá)30%的疑似膿毒癥的病例中，從未發(fā)現(xiàn)任何病原體。在許多情況下，感染的證據(jù)是從放射性檢查或血液檢驗(yàn)中推斷出來的。上述在2015年提出的診斷膿毒癥和膿毒性休克的方法，是基于臨床實(shí)際和容易獲得的生理和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。膿毒癥與局部微生物感染的區(qū)別在于，宿主反應(yīng)是功能失調(diào)的，廣泛性的，并導(dǎo)致多器官功能障礙和潛在的膿毒性休克。此外，膿毒癥的特點(diǎn)是功能障礙的器官組織并不直接涉及原發(fā)的感染過程。學(xué)者們利用現(xiàn)成的臨床檢測(cè)方法，提出了一種器官損傷的快速床邊評(píng)估的方法。事實(shí)上，膿毒性休克的早期證據(jù)表現(xiàn)為組織低灌注，并與炎癥反應(yīng)同時(shí)或緊接著發(fā)生，引起功能障礙，最終導(dǎo)致器官衰竭。從概念上講，敗血癥是指血培養(yǎng)陽(yáng)性的膿毒癥，盡管它是一個(gè)古老的術(shù)語，通常應(yīng)該避免用其進(jìn)行闡述。血液培養(yǎng)常常是陰性的，部分原因是細(xì)菌不需要在血液中循環(huán)繁殖才能導(dǎo)致膿毒癥，還有部分原因是一些患者在檢測(cè)時(shí)和診斷前已經(jīng)接受了經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。因此，敗血癥這個(gè)術(shù)語已經(jīng)被拋棄了。“膿毒性休克”一詞仍然流行，其定義是指膿毒癥與心血管功能障礙相關(guān)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為使用充足的液體進(jìn)行容量復(fù)蘇后，在排除容量不足的情況下，仍存在持續(xù)低血壓。在臨床實(shí)踐上，這種低血壓被定義為需要血管加壓素治療以維持平均動(dòng)脈壓>65mmHg和血漿乳酸>2mmol/L。血清乳酸水平升高是組織低灌注和膿毒性休克的標(biāo)志，有助于早期診斷。異常高乳酸水平的截?cái)嘀低ǔＪ恰?mmol/L，但Casserly等人建議在膿毒癥臨床試驗(yàn)中使用乳酸水平≥4mmol/L作為納入標(biāo)準(zhǔn)。
使用生物標(biāo)記物識(shí)別膿毒癥的存在和嚴(yán)重程度的能力通常是有限的。許多生物標(biāo)記物反映了炎癥反應(yīng)的大小，如IL-6、IL-10、CCL2、CXCL10和HMGB1，在以人群為基礎(chǔ)的研究中，這些標(biāo)記物顯示出與膿毒癥嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后有著良好的相關(guān)性，但也有實(shí)驗(yàn)證明對(duì)個(gè)體患者的效果欠佳，很大程度上是因?yàn)槿狈μ禺愋陨飿?biāo)志物和早期炎癥反應(yīng)的共同性。因此我們區(qū)分膿毒癥和非感染性危重癥以及預(yù)后的能力是非常有限的。唯一的例外是使用降鈣素原來區(qū)分膿毒癥和非感染性危重癥，并指導(dǎo)使用抗生素治療。降鈣素原是降鈣素激素的肽前體，由甲狀腺旁淋巴細(xì)胞和肺、腸的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生。在健康的個(gè)體中，降鈣素原水平幾乎無法被檢測(cè)到。最初，學(xué)者們認(rèn)為降鈣素原濃度能夠比炎癥細(xì)胞因子或臨床標(biāo)準(zhǔn)更好地區(qū)分膿毒癥和非膿毒癥危重癥，并預(yù)測(cè)臨床結(jié)果。雖然有爭(zhēng)議，但到目前為止的普遍共識(shí)是，在缺乏其他臨床數(shù)據(jù)的情況下，降鈣素原并不是膿毒癥或細(xì)菌感染納入或排除的有效診斷指標(biāo)，也不能用于預(yù)測(cè)預(yù)后。然而，這一觀點(diǎn)受到了最近一項(xiàng)對(duì)超過1500名被認(rèn)為有細(xì)菌感染和膿毒癥的多中心患者的研究結(jié)果的挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)研究中，降鈣素原指導(dǎo)治療組的抗生素持續(xù)時(shí)間、28天死亡率和1年死亡率明顯低于未進(jìn)行降鈣素原測(cè)量組。此外，最近兩項(xiàng)對(duì)呼吸道感染患者數(shù)據(jù)的大型薈萃分析顯示，使用降鈣素原指導(dǎo)呼吸道感染患者的抗生素治療，并不會(huì)導(dǎo)致更高的死亡率或治療失敗率。而在不同的臨床環(huán)境和診斷中，抗生素的使用可顯著減少。預(yù)防膿毒癥和膿毒性休克是基于良好的臨床實(shí)踐，以減少感染的發(fā)生率，特別是在高危人群中。在社區(qū)環(huán)境中，預(yù)防工作的重點(diǎn)是為高危人群接種疫苗，例如老年人的肺炎球菌肺炎，和青壯年的腦膜炎球菌感染等。其他高危人群包括晚期癌癥、I型糖尿病、終末期腎病、充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病的患者[BOX 3]。對(duì)高危群體的預(yù)防需要良好的衛(wèi)生、保持活動(dòng)能力和增強(qiáng)抵抗力、保持營(yíng)養(yǎng)狀況和適當(dāng)治療局部傷口感染。由于住院患者病情的一致性和病原體的豐富，對(duì)膿毒癥的預(yù)防提出了更大的挑戰(zhàn)。在這種情況下，減少住院時(shí)間，減少導(dǎo)致自然屏障受損的侵入性操作的頻率和持續(xù)時(shí)間通常是最有效的工具。簡(jiǎn)單的洗手、使用含有抗菌劑的設(shè)備以及頻繁更換導(dǎo)管可以降低發(fā)病率。在醫(yī)院環(huán)境中同樣重要的是持續(xù)監(jiān)測(cè)和立即干預(yù)，以防止膿毒癥和進(jìn)展為膿毒癥性休克及多器官衰竭。美國(guó)醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)已經(jīng)確定膿毒癥是美國(guó)醫(yī)院治療最昂貴的疾病，每年花費(fèi)超過200億美元。此外，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心已經(jīng)對(duì)未能及早充分識(shí)別和治療敗血癥的醫(yī)院和機(jī)構(gòu)進(jìn)行了大量的經(jīng)濟(jì)處罰。大多數(shù)大型學(xué)術(shù)醫(yī)院采用早期預(yù)警系統(tǒng)來檢測(cè)早期感染及其全身表現(xiàn)。這些測(cè)量通常包括血流動(dòng)力學(xué)、尿量、體溫和精神功能的評(píng)估——通常以小時(shí)為單位。對(duì)于懷疑膿毒癥的患者，經(jīng)過充分訓(xùn)練的醫(yī)療保健人員使用廣譜抗生素和液體支持進(jìn)行早期干預(yù)，在需要時(shí)轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU），已證明可顯著減少膿毒癥患者的死亡率。
一旦發(fā)現(xiàn)膿毒癥，需要優(yōu)先考慮早期和積極的適當(dāng)治療，時(shí)機(jī)是至關(guān)重要的。治療以三個(gè)部分為基礎(chǔ)：感染控制、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)和調(diào)節(jié)膿毒癥反應(yīng)。治療的首要重點(diǎn)是早期適當(dāng)?shù)目咕幬锕芾砗透腥驹纯刂啤?/span>一旦懷疑診斷為膿毒癥，必須進(jìn)行徹底的尋找可能的來源；必須根據(jù)臨床癥狀和體征、適當(dāng)?shù)奈⑸锱囵B(yǎng)和相關(guān)的影像學(xué)檢查盡可能確定感染源。必須盡快開始充分的抗菌藥物治療，不能因?yàn)榈却囵B(yǎng)結(jié)果而延遲。初始充分使用抗菌藥物的重要性已得到公認(rèn)，因?yàn)樗梢燥@著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)可能的感染源、當(dāng)?shù)匚⑸锞汉湍退幠Ｊ?、最近的抗菌治療和衛(wèi)生保健設(shè)施的微生物分布狀況，為患者提供覆蓋所有可能的微生物的廣譜抗菌藥物治療。聯(lián)合抗菌藥物治療優(yōu)于單藥治療，特別是在非常嚴(yán)重的病例中。一旦獲得了培養(yǎng)結(jié)果，應(yīng)該重新評(píng)估抗菌藥物的選擇，并應(yīng)盡可能降階梯到窄譜的抗菌藥物。這種策略可以優(yōu)化治療效果，限制藥物毒性，有助于防止耐藥性的發(fā)展，并降低成本。然而，在某些情況下，培養(yǎng)的微生物不一定是致病菌，因此降階梯治療并不是總是必須的。許多用于膿毒癥患者的抗菌藥物的推薦劑量來自于非危重患者或健康志愿者。然而，許多藥物的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)在危重患者中會(huì)發(fā)生改變，特別是存在肝腎功能障礙的患者；血液透析和血液濾過等治療也會(huì)影響藥物的分布和清除，需要調(diào)整劑量。如有可能，每日監(jiān)測(cè)抗菌藥物濃度可有助于達(dá)到治療濃度。使用生物標(biāo)記物（特別是降鈣素原）指導(dǎo)抗菌藥物治療可以減少抗菌藥物的使用，且沒有重大風(fēng)險(xiǎn)，但是仍需要進(jìn)一步的研究。膿毒癥和膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)管理可分為四個(gè)階段：搶救、優(yōu)化、穩(wěn)定和撤退。這四個(gè)階段的總體目標(biāo)是立即提供血流動(dòng)力學(xué)支持，以防止器官損害和發(fā)生休克，然后以標(biāo)準(zhǔn)化的方式減少治療。輸注液體的數(shù)量取決于休克所處的階段。在治療的搶救階段，在血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)前即可進(jìn)行大量輸液。在優(yōu)化階段，則需要選擇個(gè)性化的液體管理方法。液體反應(yīng)性的征象，包括被動(dòng)抬腿試驗(yàn)，可用于機(jī)械通氣與深度鎮(zhèn)靜的患者。可以考慮在進(jìn)行被動(dòng)抬腿試驗(yàn)的過程中，評(píng)估心輸出量的變化，雖然并不容易。補(bǔ)液試驗(yàn)通常是個(gè)體化液體管理的最佳辦法。在穩(wěn)定期后，必須進(jìn)行撤退階段，其中液體平衡應(yīng)變?yōu)樨?fù)值。膿毒癥管理的其中一個(gè)方面是越來越有爭(zhēng)議的早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）。里弗斯等學(xué)者在2001年發(fā)表的一項(xiàng)開創(chuàng)性的單中心研究結(jié)果表明，與沒有具體目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)管理相比，急診環(huán)境下膿毒性休克患者從EGDT中受益，降低了死亡率早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）是膿毒癥治療的一個(gè)越來越有爭(zhēng)議的方面。在2001年發(fā)表的一項(xiàng)開創(chuàng)性的單中心研究中。Rivers等人的研究表明，與沒有具體液體反應(yīng)目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)管理相比，急診環(huán)境下實(shí)施EGDT可以使膿毒性休克的患者受益，并降低死亡率。EGDT策略基于中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）滴定血流動(dòng)力學(xué)的復(fù)蘇，通過靜脈輸液、多巴酚丁胺和輸紅細(xì)胞維持ScvO2>70%。然而，這些積極的結(jié)果不能在更多的多中心研究中得到證實(shí)，可能是因?yàn)閷?duì)照組的病人管理也有所改善。此外，膿毒癥患者的異質(zhì)性決定了許多不同的終點(diǎn)可能是有效的，這也使得EGDT試驗(yàn)難以進(jìn)行。在考慮治療的立即搶救階段時(shí)，Weil和Shubin提出的“通氣、輸液、泵”原則仍然是一個(gè)有用的指南。在這個(gè)階段，需要糾正低氧血癥，嚴(yán)重的患者需要行氣管插管和機(jī)械通氣；不推薦使用無創(chuàng)通氣。在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，目前的指南建議為膿毒性休克患者使用晶體液進(jìn)行液體復(fù)蘇，當(dāng)單獨(dú)使用晶體液不能穩(wěn)定循環(huán)時(shí)加用白蛋白。在膿毒癥患者中使用羥乙基淀粉已被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局禁止，因?yàn)闀?huì)增加死亡率；也不推薦使用其他的合成膠體。也應(yīng)避免攝入過量的生理鹽水，因?yàn)楦呗妊Y會(huì)產(chǎn)生副作用，尤其是對(duì)腎臟更加明顯。通常也需要使用血管活性藥物，并且經(jīng)常在輸液的同時(shí)開始使用，以避免長(zhǎng)時(shí)間的低血壓影響組織灌注。建議使用去甲腎上腺素而不是多巴胺，以減少不良反應(yīng)和死亡率。多巴酚丁胺作為正性肌力藥物，可以與去甲腎上腺素合用，以增加心輸出量和組織的氧輸送。監(jiān)測(cè)血乳酸水平的變化有助于評(píng)估復(fù)蘇的有效性。大量輸液和內(nèi)皮細(xì)胞受損的一個(gè)不可避免的后果是水腫。目前正在研究的治療水腫和內(nèi)皮損傷的幾種方法之一是使用selepressin，一種選擇性血管加壓素V1a受體激動(dòng)劑，可以升高動(dòng)脈壓，并具有減少血管滲漏和肺水腫的潛在效果。在綿羊膿毒性休克模型的臨床前期研究顯示，使用selepressin，特別是在早期用藥，生存獲益明顯優(yōu)于血管加壓素和去甲腎上腺素。最后，由于急性肺損傷的高發(fā)生率，也需要適當(dāng)?shù)暮粑鼨C(jī)支持。管理適當(dāng)?shù)暮粑С质悄摱景Y和膿毒性休克的核心管理原則之一。總的目標(biāo)是達(dá)到足夠的氧合，同時(shí)盡量降低吸氧濃度和潮氣量，并盡快使病人成功脫離呼吸機(jī)。在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克中，放大的早期炎癥反應(yīng)一直是早期臨床干預(yù)的主要目標(biāo)。目前，針對(duì)模式識(shí)別受體、PAMPs本身或膿毒癥產(chǎn)生的早期細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的臨床試驗(yàn)至少有150個(gè)[Table 2]。到目前為止，盡管仍有部分研究還在進(jìn)行中，沒有一項(xiàng)研究證明是有效的。回顧性亞組分析顯示，使用IL-1受體拮抗劑和TNF抑制劑的小亞組往往獲益顯著，但是還沒有得到預(yù)期的驗(yàn)證。這些臨床試驗(yàn)失敗的原因包括藥物給藥的時(shí)間，未能前瞻性地確定哪些膿毒癥患者將從這些治療中受益，以及患者的副反應(yīng)。在一些患者中，使用抗炎藥物治療實(shí)際上增加了死亡率，表明在某些情況下，這些炎癥介質(zhì)的內(nèi)源性產(chǎn)生可能對(duì)保護(hù)性免疫至關(guān)重要。目前，許多抗炎藥物和免疫刺激劑用于膿毒癥和膿毒性休克的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。
盡管越來越多的人認(rèn)識(shí)到早期診斷和快速恰當(dāng)治療膿毒癥患者的重要性，許多患者仍然不能接受早期治療。膿毒癥患者是高度復(fù)雜的，通常伴有多種并發(fā)癥和血流動(dòng)力學(xué)的快速改變。對(duì)這類患者的管理涉及多個(gè)方面，包括侵入性放射治療、建立血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、采血培養(yǎng)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、抗生素的使用、液體復(fù)蘇和血管活性藥物的使用——所有的措施都需要快速啟動(dòng)。對(duì)于初始管理來說，能夠同時(shí)執(zhí)行所有必要行動(dòng)的最佳方式是將醫(yī)務(wù)人員組織成一個(gè)“膿毒癥團(tuán)隊(duì)”，類似于現(xiàn)在廣泛建立的治療嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的創(chuàng)傷治療小組。團(tuán)隊(duì)中的其中一名成員將被明確地指定為領(lǐng)導(dǎo)者，以指導(dǎo)和協(xié)調(diào)整個(gè)管理過程。膿毒癥團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該隨時(shí)待命。我們目前對(duì)罹患膿毒癥后的長(zhǎng)期死亡率和生活質(zhì)量了解甚少。在大多數(shù)情況下，對(duì)膿毒癥的干預(yù)效果主要局限于住院期間的經(jīng)驗(yàn)性指標(biāo)，主要是28天或30天死亡率和器官損傷程度。只有在過去的十年里，才開始研究膿毒癥的長(zhǎng)期后果;初步數(shù)據(jù)卻是讓人沮喪的。在膿毒癥存活但仍住院的患者中，有很大一部分進(jìn)展為慢性危重癥。在ICU中，超過50%的患者在膿毒癥后3個(gè)月內(nèi)死亡，60%的患者存在心理障礙。只有少數(shù)病人能恢復(fù)正常的生活方式。在膿毒癥中存活下來的患者很少能出院回家；大多數(shù)患者會(huì)轉(zhuǎn)診到長(zhǎng)期護(hù)理或康復(fù)設(shè)施。年齡和ICU住院時(shí)間已被證實(shí)是患者長(zhǎng)期生存和功能恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡大于55歲的患者和在ICU中接受治療超過14天的患者，出院后死亡率最高。而膿毒癥對(duì)功能和認(rèn)知恢復(fù)的長(zhǎng)期影響則更少為人知。重癥監(jiān)護(hù)專家已經(jīng)在包括膿毒癥在內(nèi)的危重疾病的幸存者中發(fā)現(xiàn)了一種綜合征，稱為ICU后綜合征。其特點(diǎn)是失眠、噩夢(mèng)、疲勞、抑郁、認(rèn)知功能喪失和自尊喪失。幾乎一半的膿毒癥存活者報(bào)告至少有三種以上的上述癥狀。在出院2年后，患者在語言學(xué)習(xí)和記憶方面表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷。有趣的是，與健康對(duì)照組相比，這些認(rèn)知缺陷與左海馬體積的顯著減少有關(guān)。膿毒癥患者也有更多的低頻腦電活動(dòng)，表明存在廣泛性腦功能障礙，而不是局灶性損傷。膿毒癥還在許多患者中誘發(fā)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）。膿毒癥患者PTSD發(fā)生率的增加也與膿毒癥前的抑郁和重癥監(jiān)護(hù)治療時(shí)的譫妄有關(guān)。一些研究已經(jīng)使用調(diào)查問卷來檢查出院后的功能（36項(xiàng)簡(jiǎn)短健康調(diào)查和歐洲質(zhì)量EQ-5D健康問卷）。普遍的共識(shí)是，膿毒癥存活下來的患者中度至重度認(rèn)知障礙的患病率比一般人群高10%。同樣重要的是，膿毒癥存活下來的患者出現(xiàn)新的認(rèn)知損傷的頻率比同齡人高得多。這些功能和身體衰退的潛在誘因尚不清楚，但有許多可能的原因。主要原因可能包括由于肢體不活動(dòng)和制動(dòng)而導(dǎo)致的ICU獲得性肌無力、炎癥反應(yīng)以及在膿毒癥治療中常用的皮質(zhì)類固醇和神經(jīng)肌肉阻滯劑。根據(jù)Poulson等人的研究，在81%的膿毒癥存活患者中，1年肌肉質(zhì)量的損失是身體功能下降的主要原因。此外，直接的神經(jīng)損傷和譫妄也可能導(dǎo)致身體功能下降。膿毒癥并不會(huì)消失；盡管存在爭(zhēng)議，但事實(shí)上膿毒癥患者的數(shù)量在全球范圍內(nèi)可能正在增加，同時(shí)，發(fā)達(dá)國(guó)家伴隨著基礎(chǔ)疾病的增加，人口老齡化的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。盡管如此，還是有一些振奮人心的跡象。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到早期發(fā)現(xiàn)和快速干預(yù)的重要性，這很可能是過去十年住院死亡率下降的原因。這些進(jìn)步很大程度上歸功于“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”為其廣泛傳播公認(rèn)的膿毒癥治療標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)方針。此外，美國(guó)聯(lián)邦政府在膿毒癥治療中所扮演的角色很可能會(huì)對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生重大影響。也就是說，膿毒癥已經(jīng)被認(rèn)為是一種不可接受的、可預(yù)防的患者安全指數(shù)，醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心正在通過減少醫(yī)療報(bào)銷來懲罰醫(yī)療機(jī)構(gòu)（譯者按：即把膿毒癥的發(fā)病率與醫(yī)療報(bào)銷掛鉤）。這些在醫(yī)院報(bào)銷方面的變化可能是實(shí)施膿毒癥的早期識(shí)別和早期干預(yù)的重要驅(qū)動(dòng)力。人們不僅關(guān)注膿毒癥在醫(yī)院的結(jié)局，還關(guān)注其長(zhǎng)期后果，特別是在功能和認(rèn)知恢復(fù)方面。在這方面，對(duì)膿毒癥患者的治療越來越多地包括物理治療、營(yíng)養(yǎng)支持和心理干預(yù)。膿毒癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)——到目前為止，還沒有一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑被批準(zhǔn)用于膿毒癥[Table3]。唯一被批準(zhǔn)用于膿毒癥的免疫調(diào)節(jié)劑是活化蛋白C（Drotrecogin α），但這種藥物在上市后卻獲得與安慰劑對(duì)比陰性的試驗(yàn)結(jié)果，隨后被全球撤回。然而，針對(duì)早期炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷和凝血功能障礙的治療方法仍在繼續(xù)研究當(dāng)中。兩項(xiàng)研究表明，皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能對(duì)嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎有益。此外，體外凈化DAMPs、PAMPs和炎癥介質(zhì)的技術(shù)也在不斷地探討，最近觀察到的“人工脾臟”尤其令人興奮。生物脾臟利用磁珠偶聯(lián)甘露糖結(jié)合配體，同時(shí)去除多個(gè)PAMPs和DAMPs來降低炎癥反應(yīng)的程度。用單克隆抗體阻斷C5a目前也在早期膿毒性器官功能障礙患者中進(jìn)行測(cè)試，以減少過度旺盛的先天免疫反應(yīng)。在對(duì)早期膿毒癥器官功能障礙患者的研究中，單克隆抗體阻斷C5a也被作為一種降低過度亢進(jìn)的固有免疫反應(yīng)的手段。定義患者的免疫狀態(tài)將是任何針對(duì)膿毒癥的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑成功與否的關(guān)鍵。應(yīng)用免疫療法需要靶向適當(dāng)?shù)拿庖郀顟B(tài)。例如，旨在刺激固有免疫和適應(yīng)性免疫的藥物可能在膿毒癥的早期過度炎癥反應(yīng)階段是禁用的。因此，需要對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行免疫表型分析，目前正在探索多種方法，如單核細(xì)胞HLA-DR的表達(dá)定量或降鈣素原濃度的測(cè)定。在開發(fā)這些藥物的下一步，關(guān)鍵是要有一種可測(cè)量免疫狀態(tài)的方法，并且該方法是基于在特定人群中精心設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)所獲得的。免疫刺激療法——目前正在收集評(píng)估不同的藥物，其作用或阻止亢進(jìn)的炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮損傷，或恢復(fù)有效的抗菌免疫反應(yīng)[Table3]。被評(píng)估為免疫刺激劑的藥物包括白細(xì)胞生長(zhǎng)因子、免疫刺激細(xì)胞因子、負(fù)性共刺激通路抑制劑（例如PD-1和PDL-1）和獨(dú)立的免疫調(diào)節(jié)劑（如胸腺肽-α1）。重要的是，其中有許多藥物曾作為免疫佐劑用于癌癥治療，為其安全性和有效性提供了初步的數(shù)據(jù)。也許在膿毒癥中最有前途的潛在免疫治療藥物是多效性細(xì)胞因子IL-7。IL-7廣泛作用于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，推動(dòng)初始和記憶CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖和存活，這些細(xì)胞在膿毒癥中被大量地消耗。針對(duì)肉瘤和HIV患者的研究表明，IL-7在病毒感染患者中是有效的，這與體外試驗(yàn)的結(jié)果共同說明，IL-7逆轉(zhuǎn)了膿毒癥患者的關(guān)鍵免疫缺陷，這為IL-7在膿毒癥中的臨床試驗(yàn)提供了有力的證據(jù)。隨著治療的發(fā)展，目前重點(diǎn)已經(jīng)放在了發(fā)展生物標(biāo)記物或其他指標(biāo)，以確定哪些患者可以受益于個(gè)體化治療。事實(shí)上，考慮到當(dāng)前的治療方法——針對(duì)炎癥、免疫抑制、凝血障礙、內(nèi)皮損傷或器官功能障礙——必須面向合適的患者和合適的時(shí)間，利用生物標(biāo)記物“導(dǎo)航”患者對(duì)膿毒癥反應(yīng)的變化將會(huì)有巨大的價(jià)值。持續(xù)研發(fā)生物標(biāo)記物，使其能夠單獨(dú)區(qū)分膿毒癥和炎癥并作為預(yù)后指標(biāo)，也是一個(gè)積極的研究領(lǐng)域。盡管單一的生物標(biāo)記物已經(jīng)獲得了類似于解剖和生理評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力，但未來將會(huì)是多種方法相結(jié)合，包括生物標(biāo)記物和臨床指標(biāo)。基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和行為組學(xué)的“組學(xué)革命”正處于起步階段，但初步研究已經(jīng)確定了組學(xué)復(fù)雜的特征，這些特征不僅可以區(qū)分膿毒癥和非膿毒癥危重癥，還可以作為預(yù)后指標(biāo)或治療反應(yīng)指標(biāo)。基因組學(xué)特征和全基因組關(guān)聯(lián)研究通過識(shí)別特定的促炎或抗炎通路的改變，判斷患者是否可以對(duì)特異性免疫調(diào)節(jié)干預(yù)產(chǎn)生反應(yīng)。雖然有明確的證據(jù)表明個(gè)體炎癥或免疫抑制基因的遺傳多態(tài)性與膿毒癥的不同發(fā)病率和嚴(yán)重程度有關(guān)，但個(gè)體化藥物和個(gè)體等位基因的應(yīng)用尚未成功。目前還不能確定這類復(fù)合方法是否優(yōu)于現(xiàn)有的生物標(biāo)記和臨床指標(biāo)。
-THE END-
文獻(xiàn)來源：10.1038/nrdp.2016.45◆ ◆ ◆ ◆ ◆ · 急診 · 醫(yī)學(xué) · 資訊 · 我的2020，與10w+讀者一起 觀醫(yī)生醫(yī)事，學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)
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