今天要說的話題，你們千萬別害怕。這個話題就是——EGFR/ALK靶向藥和PD-1/PD-L1單抗的聯(lián)合治療。

眾所周知，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療目前有兩大門派：靶向“派”和免疫“派”，兩個門派之間通常井水不犯河水。

仿佛是形成了固定的模式，驅(qū)動基因陽性的患者使用靶向，驅(qū)動基因陰性的患者選擇免疫，雙方似乎并不存在交集。但是，這樣的情況，真的是理所當(dāng)然的嗎？

要知道，理論上，靶向治療的作用機(jī)理和免疫治療的機(jī)理并不沖突，一個是抑制癌細(xì)胞增殖生長，一個是激活機(jī)體免疫。如果將靶向治療和免疫治療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，兩大門派合并，是否能在這場對抗癌細(xì)胞的大戰(zhàn)中取得壓倒性的優(yōu)勢呢？

之所以在這時候說起這個話題，是因?yàn)椤禨cience》子刊《Science Immunology》雜志最近發(fā)表了一項(xiàng)新的臨床前研究，探討了肺腺癌患者中EGFR靶向治療聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗免疫治療的可能性。

研究人員明確指出，在他們的研究中，EGFR抑制劑與PD-1單抗聯(lián)合使用可以提高肺腺癌免疫治療的療效。

服用靶向藥的人群普遍都接受了這樣一種觀點(diǎn)：驅(qū)動基因陽性則免疫治療無效。盡管說法過于絕對，但的確，在早期免疫治療的臨床研究中，驅(qū)動基因陽性患者往往不能取得很好的治療效果，遠(yuǎn)不如靶向治療。并且，不同的驅(qū)動基因情況還不同。

2019年《Annals ofOncology》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究在分析了不同驅(qū)動基因使用免疫治療療效的差異之后，發(fā)現(xiàn)越是驅(qū)動作用強(qiáng)的突變（EGFR/ALK/ROS1等）使用免疫治療的療效越差。在生存獲益上，KRAS＞MET>BRAF＞HER2遠(yuǎn)大于RET＞ROS1＞EGFR＞ALK。

為什么會出現(xiàn)這樣的情況呢？本次《Science Immunology》雜志發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變陽性肺腺癌的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）很低，正是腫瘤的這一特征導(dǎo)致了免疫治療療效差。

腫瘤中的癌細(xì)胞并不是千篇一律的，即使在同一個部位的腫瘤中，也存在著非常多不同類型的癌細(xì)胞，腫瘤的這個特性就叫做“腫瘤異質(zhì)性”。TMB即是指腫瘤攜帶的DNA突變種類數(shù)量，突變越多，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的異常蛋白也就越多，也就更可能激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別。

即使是不同類型的腫瘤細(xì)胞之間也存在著競爭，那些非常有優(yōu)勢的腫瘤細(xì)胞會侵吞其它缺乏優(yōu)勢的腫瘤細(xì)胞的生存空間。像EGFR、ALK這類突變，就屬于非常有優(yōu)勢的突變，最后導(dǎo)致整個腫瘤幾乎只剩下一種突變類型的癌細(xì)胞了。正是優(yōu)勢腫瘤細(xì)胞的存在導(dǎo)致了DNA突變類型少，TMB也就低了。

TMB的降低在EGFR突變肺腺癌中的表現(xiàn)非常明顯，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些肺腺癌的腫瘤微環(huán)境非常的特別，表現(xiàn)在“殺傷性T細(xì)胞缺失”和“輔助性T細(xì)胞高度浸潤”。

“腫瘤微環(huán)境”的概念可以參考之前發(fā)過的文章（離治愈癌癥又近了一步，這個重大發(fā)現(xiàn)將改寫癌癥治療！），你可以將其理解為腫瘤細(xì)胞所躲藏的“碉堡”。通常情況下，這個“碉堡”應(yīng)該是“戰(zhàn)火紛飛”的，我們身體里的“戰(zhàn)士”殺傷性T細(xì)胞在碉堡中普遍分布。免疫治療正是恢復(fù)這些“戰(zhàn)士”的戰(zhàn)斗力，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

然而，由于TMB降低，機(jī)體對腫瘤的威脅產(chǎn)生錯誤預(yù)估，竟然沒有派遣“戰(zhàn)士”前往前線。EGFR突變肺腺癌的腫瘤微環(huán)境中沒有“戰(zhàn)士”，反而有很多投敵的“叛徒”——輔助性T細(xì)胞。這些“叛徒”非但不能殺傷腫瘤細(xì)胞，還會進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫。也就難怪免疫治療會不起作用了。

常常有覓友在后臺留言，EGFR突變陽性同時PD-L1高表達(dá)，可以考慮免疫治療嗎？盡管收到的答復(fù)都是“推薦靶向”，但覓友往往不能理解，為什么PD-L1高表達(dá)免疫效果會不好呢？這次的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該可以稍微解答這個問題。

PD-L1更多地表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上，但PD-1單抗作用的卻是腫瘤微環(huán)境中的殺傷性T細(xì)胞。由于殺傷性T細(xì)胞的缺失，PD-L1表達(dá)量就不再能預(yù)測免疫治療的療效了。

這其實(shí)也部分解答了，為什么很多PD-L1表達(dá)很高的肺癌患者接受免疫治療后卻沒有效果，免疫治療發(fā)揮作用終究是一個復(fù)雜的過程，受多方面的因素影響。

本次研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，EGFR突變肺腺癌經(jīng)過一代靶向藥厄洛替尼治療后，腫瘤微環(huán)境中“殺傷性T細(xì)胞缺失”和“輔助性T細(xì)胞高度浸潤”的情況明顯改善，也就是說，免疫治療無效的基礎(chǔ)動搖了。

這其實(shí)很符合邏輯，在存在某種優(yōu)勢腫瘤細(xì)胞的情況下，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）就很低，殺傷性T細(xì)胞缺乏；而一旦藥物抑制了這種優(yōu)勢腫瘤細(xì)胞，給了其它非優(yōu)勢腫瘤細(xì)胞喘息的空間，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）就會變高，殺傷性T細(xì)胞浸潤，免疫治療的療效自然就恢復(fù)了。

這其實(shí)給了我們很大的啟示。靶向藥耐藥意味著“優(yōu)勢腫瘤細(xì)胞”不再存在，其它對藥物不敏感的腫瘤細(xì)胞開始增殖生長。在不存在其它“優(yōu)勢突變”的情況下，曾經(jīng)檢測為驅(qū)動基因陽性的患者，并非不適合免疫治療，相反，后線選擇免疫治療具有天然的合理性。

阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗是首個被批準(zhǔn)用于EGFR陽性患者在靶向治療失敗后的免疫治療聯(lián)合方案。

Impower150研究入組了EGFR及ALK突變陽性的患者，2018年的ESMO-ASIA會議進(jìn)一步公布了該研究中EGFR突變患者的探索性分析結(jié)果，提示阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗的療效相比阿替利珠單抗+化療或化療+貝伐珠單抗都有顯著的提高，既往接受過EGFR靶向治療的患者仍能從四藥聯(lián)合治療中獲益。

歐盟2019年3月批準(zhǔn)了這一4藥聯(lián)合方案的一線治療，同時作為EGFR靶向耐藥后患者的后線治療。隨著研究后續(xù)數(shù)據(jù)的公布，這一方案在EGFR突變患者中前景廣闊。

不久前，度伐利尤單抗也在《Lung Cancer》雜志上公布了其用于EGFR/ALK靶向耐藥后治療的II期臨床研究——ATLANTIC研究的總生存期（OS）數(shù)據(jù)。

ATLANTIC研究納入IIIB或IV期經(jīng)過至少兩線治療的非小細(xì)胞肺癌患者，給予度伐利尤單抗單藥治療，在EGFR/ALK陽性的患者中，PD-L1表達(dá)≥25％的患者中位總生存期為13.3個月；PD-L1表達(dá)<25％的患者中位總生存期為9.9個月。療效上并不比EGFR/ALK陰性的患者差。

回到開頭的問題，靶向治療和免疫治療聯(lián)合，到底可不可行呢？

還是本次發(fā)表的這篇臨床前研究，研究人員指出，EGFR抑制劑的使用可以增強(qiáng)PD-1/PD-L1單抗的療效，提示EGFR靶向藥或許可以和PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合使用。然而，這畢竟只是一篇臨床前研究，其結(jié)論并不能直接應(yīng)用于臨床。在靶向聯(lián)合免疫方案上，其實(shí)已經(jīng)有了不少現(xiàn)成的臨床研究數(shù)據(jù)。

先說結(jié)論，盡管只是I/II期臨床研究，大部分靶向聯(lián)合免疫方案都以失敗告終。

吉非替尼（Keynote-021研究）、奧希替尼（TATTON研究）、克唑替尼（Checkmate-370研究）、勞拉替尼（JAVELIN Lung 101研究）聯(lián)合免疫治療都以嚴(yán)重副作用宣告結(jié)束，唯獨(dú)厄洛替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）或納武利尤單抗（O藥）的研究取得了較好的治療效果，且副作用可耐受。

盡管只是I期研究，厄洛替尼聯(lián)合免疫治療“獨(dú)樹一幟”的療效表現(xiàn)為聯(lián)合方案保留了一絲希望。就目前的情況來說，突變陽性患者在耐藥后選擇免疫治療是相對可靠的，此時，PD-L1表達(dá)和TMB均可作為預(yù)測療效的指標(biāo)。一線單藥免疫在突變陽性的患者中已經(jīng)被證明療效欠佳，免疫聯(lián)合靶向方案在不同藥物組合間表現(xiàn)出不一致的療效和副作用，仍需后續(xù)的研究數(shù)據(jù)作為補(bǔ)充。

“突變陽性的患者不能用免疫”這樣的觀點(diǎn)應(yīng)該被重新審視了。事實(shí)上，突變陽性的患者相當(dāng)幸運(yùn)，相比陰性患者只有免疫可用，陽性患者既能用靶向治療將肺癌變?yōu)槁圆。岣呱钯|(zhì)量，也有使用免疫治療獲得長期生存甚至臨床治愈的機(jī)會。

特別是耐藥后無藥可用的患者，莫要讓錯誤的認(rèn)知限制了從免疫治療中獲益的機(jī)會！