本文作者：復(fù)旦大學(xué)藥理學(xué)@ 果熊

摘要：

'外泌體'這個(gè)概念在抗衰老圈風(fēng)生水起，你能買到的抗老產(chǎn)品，從'外泌體'護(hù)膚品到'外泌體'給藥，很大可能性都只是在收你的智商稅……于抗衰老而言，外泌體是促進(jìn)我們衰老的兇手，也有望成為抗衰老的選手。

正文：

外泌體——細(xì)胞的'屎尿屁'

上世紀(jì)80年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能通過胞吞、胞飲的方式攝入外源性物質(zhì)，在內(nèi)部加工，打包成一顆顆小泡泡再排出細(xì)胞外，這些小泡泡被稱為外泌體（exosome）[1]。

圖注：外泌體分泌過程示意圖

這種攝入又排出的過程，是不是很像'拉粑粑'。我們把外泌體比喻成'細(xì)胞的便便'吧。

特定的細(xì)胞可以再攝入這坨'便便'，接收其中的物質(zhì)。外泌體的內(nèi)容物中包括有蛋白質(zhì)、DNA片段[2]、信使RNA（mRNA）、微小RNA（miRNA）、小干擾RNA（siRNA）等參與基因表達(dá)調(diào)控的信號(hào)分子。

圖注：外泌體成分模式圖

接收了外泌體的細(xì)胞，根據(jù)上一個(gè)細(xì)胞所傳遞的信號(hào)作出相應(yīng)的反應(yīng)，便起到了細(xì)胞間信息交流的目的。

別小看這些'便便'，它們可是使命必達(dá)的'快遞小哥'，從來不會(huì)送錯(cuò)件——它們表面覆蓋有細(xì)胞膜連帶著膜上的配體蛋白（ligand），這是它們隨身攜帶的'鑰匙'，只能和指定'收件細(xì)胞'表面的'鎖'——受體蛋白（receptor）識(shí)別[3]，打開大門，外泌體得以進(jìn)入指定細(xì)胞內(nèi)，這個(gè)過程被形象地稱為歸巢內(nèi)化。

眾所周知，同一個(gè)人吃不同的食物，或者兩個(gè)人吃相同的食物，拉出的'便便'都會(huì)在形態(tài)上和理化性質(zhì)上有巨大的差異。

外泌體也一樣，不同細(xì)胞類型分泌的外泌體內(nèi)容不同，甚至不同狀態(tài)下的統(tǒng)一細(xì)胞分泌的外泌體內(nèi)容都不同[4]。這使得外泌體充滿著不確定性。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體——再生醫(yī)學(xué)當(dāng)紅炸子雞

所有活細(xì)胞都可以分泌外泌體。人體千千萬萬種細(xì)胞之中，目前被研究最多的，臨床試驗(yàn)在跑的，是在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著巨大潛力的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）所分泌的外泌體。

研究發(fā)現(xiàn)，在人工培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞中，某些特定的RNA會(huì)優(yōu)先累積，形成外泌體 [5]，這可能讓間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體里的成分不至太過'隨緣'。外泌體具備干細(xì)胞特有的調(diào)節(jié)功效，又比干細(xì)胞利于儲(chǔ)存，適合大規(guī)模生產(chǎn)[6,7]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MSC-Exos）有抑制炎癥反應(yīng)、激活抗凋亡和促存活途徑等促進(jìn)組織修復(fù)和再生的作用[8]。

圖注：間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力[8]

這些作用提示，MSC-Exos在退行性疾病和炎性疾病的治療方面很有前途。目前MSC-Exos在進(jìn)行的臨床研究包括：靜脈注射治療自身免疫相關(guān)的1型糖尿?。–linicalTrails登記號(hào)，下同：NCT02138331）、滴眼治療慢性移植物抗宿主病引起的干眼癥（NCT04213248）、牙周袋注射治療牙周炎（NCT04270006），甚至是氣凝膠吸入治療重癥新冠肺炎（NCT04276987、NCT04491240）等等。

從天然外泌體到抗衰老利器——尋找真正的應(yīng)許之地

學(xué)術(shù)界近年興起的外泌體研究熱潮，及連帶提出的研究一個(gè)細(xì)胞所有分泌蛋白和外泌體成分的分泌組學(xué)（secretomics）概念。怎么看都有著與更早些出現(xiàn)、仍方興未艾的微生物組學(xué)/微生態(tài)（microbiome）相似的影子……

腸道微生態(tài)沖出去那么多年，關(guān)于各種菌群的研究不勝枚舉。幾十年過去了，還是沒能做到用任何有效的單一菌群去治病，仍然停留在最初的起點(diǎn)——用健康人的完整便便給病人進(jìn)行糞菌移植（FMT）。

外泌體這坨'便便'也一樣，靠著天然獲取、如'盲盒'一樣成分都探不明、充滿不確定性的完整干細(xì)胞外泌體去嘗試治病，實(shí)乃現(xiàn)階段的無奈之舉。

隨著研究的深入，外泌體應(yīng)用有兩條'花路'擺在面前：

一是，篩選出各種外泌體中最有用的單個(gè)信號(hào)分子，通常會(huì)是一些寡核苷酸（如miRNA、siRNA）。但像之前分析過的程柯教授的防脫發(fā)外泌體一樣（延伸閱讀：程柯），這個(gè)探索的過程道阻且長，有時(shí)并不那么順利，需要科學(xué)家們的大量艱苦工作。

圖注：從成纖維細(xì)胞外泌體中鑒定出的一些抗光老化miRNA分子（Hu S, et al.）

二是，將外泌體用作藥物的載體。有了外泌體的加持，藥物可以指哪打哪。甚至能夠輕松跨過曾經(jīng)被視為'不可逾越之山峰'的血腦屏障，送達(dá)腦細(xì)胞，內(nèi)化、生效[9]?！蹲匀弧罚?em>Nature）雜志也在上個(gè)月發(fā)過綜述，暢想改造后的外泌體搭載人工合成寡核苷酸藥物的無限未來[10]。

當(dāng)然，外泌體搭載藥物的處理工藝很復(fù)雜，絕對(duì)不是自己在家拿個(gè)瓶子DIY搖一搖就能做到。

圖注：用改造后的外泌體搭在人工合成siRNA進(jìn)入腦細(xì)胞的藥物模型[10]

對(duì)于抗衰老而言呢？舉一個(gè)例子：

衰老細(xì)胞（senescent cell）與其分泌的衰老細(xì)胞分泌表型（SASP）是公認(rèn)的衰老重要使動(dòng)因素之一。SASP便是衰老細(xì)胞的'分泌組'。

SASP一部分是分泌蛋白形式（sSASP），另一部分則是外泌體的形式（eSASP），衰老細(xì)胞的外泌體加速著我們的衰老。隨著分泌組學(xué)研究的進(jìn)展，我們能夠不斷搞懂SASP的構(gòu)成，力爭捕獲所有導(dǎo)致衰老的信號(hào)分子[11]。

也許在不遠(yuǎn)的將來，我們還能開發(fā)出更多特異性針對(duì)衰老細(xì)胞和SASP的藥物，用改造后的外泌體搭載著它們精準(zhǔn)'攔截'SASP、'轟炸'衰老細(xì)胞。

到那時(shí)，我們距離治愈衰老，便更近了。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, Orr L, Turbide C (1987). 'Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)'. The Journal of Biological Chemistry. 262 (19): 9412–20.

[2] Takahashi, A. et al. (2017). Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells. Nature Communications, 8:15287.

[3] Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Théry C (2019). 'Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication'. Nature Cell Biology. 21 (1): 9–17.

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[7] Osugi M., Katagiri W., Yoshimi R., Inukai T., Hibi H., Ueda M. Conditioned media from mesenchymal stem cells enhanced bone regeneration in rat calvarial bone defects. Tissue Eng. Part A. 2012;18:1479–1489.

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[11] Basisty, N., Kale, A., Jeon, O. H., Kuehnemann, C., Payne, T., Rao, C., … Schilling, B. (2020). A proteomic atlas of senescence-associated secretomes for aging biomarker development. PLOS Biology, 18(1), e3000599.