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導(dǎo)言：細(xì)胞凋亡（apoptosis）指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，它是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。

一旦負(fù)責(zé)凋亡的”自殺”基因無法正常發(fā)揮作用，細(xì)胞將可能無限增值，最后形成癌組織。近日，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證實(shí)，負(fù)責(zé)關(guān)閉細(xì)胞天然“自殺”信號的基因可能是導(dǎo)致乳腺癌和黑色素瘤細(xì)胞對免疫療法耐藥性的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

該研究發(fā)表在《Cell Reports》雜志上。題為“BIRC2 Expression Impairs Anti-Cancer Immunity and Immunotherapy Efficacy”

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先前有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BIRC2基因被過度激活時，它會使對應(yīng)蛋白質(zhì)“過度表達(dá)”。這種情況發(fā)生在大約40％的乳腺癌中，尤其是致命性更高的三陰性乳腺癌，目前尚不清楚該基因在黑素瘤中過表達(dá)的頻率。

研究人員說，如果能進(jìn)行進(jìn)一步的研究證實(shí)并完善這一新發(fā)現(xiàn)，那么BIRC2的過表達(dá)可能是免疫治療耐藥性的關(guān)鍵標(biāo)志，從而進(jìn)一步推動免疫治療領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。這類標(biāo)記可以提醒臨床醫(yī)師，可能需要使用阻斷該基因的藥物與免疫治療藥物相結(jié)合，形成有效的雞尾酒療法來殺死癌細(xì)胞。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gregg Semenza教授說：“癌細(xì)胞通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)，因此我們的目標(biāo)是找到其他藥物，以補(bǔ)充目前使用的免疫療法藥物?！?/p>

Semenza因發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)低氧水平的基因而獲得了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

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Gregg Semenza教授

2018年，Semenza的團(tuán)隊證明低氧本質(zhì)上將癌細(xì)胞塑造成生存機(jī)器。缺氧提示癌細(xì)胞通過激活免疫系統(tǒng)上的識別系統(tǒng)或“吃我”信號來激活三個基因，以幫助它們逃避免疫系統(tǒng)。一種叫做CD47的細(xì)胞表面蛋白是唯一一種“不吃我”的信號，它阻止巨噬細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。其他細(xì)胞表面蛋白PDL1和CD73阻止T淋巴細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。

這些超幸存者癌細(xì)胞可以在一定程度上解釋，為什么Semenza認(rèn)為只有20％到30％的癌癥患者會對增強(qiáng)免疫系統(tǒng)靶向癌細(xì)胞能力的藥物產(chǎn)生反應(yīng)。

對于當(dāng)前的研究，Semenza和他的團(tuán)隊對波士頓達(dá)納法伯癌癥研究所的研究人員鑒定出的325種人類基因進(jìn)行了分類，這些基因在黑色素瘤細(xì)胞中過表達(dá)，并且與幫助癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的過程有關(guān)。

Semenza的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)其中38個基因受轉(zhuǎn)錄因子HIF-1的影響，后者調(diào)節(jié)細(xì)胞如何適應(yīng)缺氧環(huán)境。其中BIRC2基因（含桿狀病毒IAP重復(fù)序列2）已知可防止細(xì)胞“自殺”或凋亡。細(xì)胞凋亡本質(zhì)上是一種程序性細(xì)胞死亡形式，可阻止癌癥的這種未經(jīng)檢查的細(xì)胞生長特征。

BIRC2還阻止細(xì)胞分泌吸引免疫細(xì)胞的蛋白質(zhì)，例如T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。

一開始，Semenza團(tuán)隊通過研究人類乳腺癌細(xì)胞中的BIRC2基因組，發(fā)現(xiàn)低氧條件下的缺氧蛋白HIF1和HIF2直接與BIRC2基因的一部分結(jié)合，從而確定了促進(jìn)BIRC2基因蛋白產(chǎn)生的直接機(jī)制。

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圖解摘要

然后，研究小組研究了將基因工程改造后BIRC2基因幾乎不表達(dá)或不包含BIRC2基因的人類乳腺癌或黑色素瘤細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)時，它們在小鼠中如何發(fā)展。在注射了缺乏BIRC2表達(dá)的癌細(xì)胞的小鼠中，形成腫瘤所需的時間更長，大約三到四周，而在小鼠中形成腫瘤的一般時間是兩周。

由不含BIRC2的癌細(xì)胞形成的腫瘤也高水平表達(dá)一種稱為CXCL9的蛋白質(zhì)，該物質(zhì)將免疫系統(tǒng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞吸引到腫瘤位置。腫瘤形成的時間越長，在腫瘤內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞就越多。

Semenza指出，在腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量免疫細(xì)胞是免疫療法成功的關(guān)鍵指標(biāo)。

接下來，為了確定免疫系統(tǒng)是否對他們所觀察到的腫瘤生長停滯至關(guān)重要，Semenza的團(tuán)隊將無BIRC2的黑色素瘤和乳腺癌細(xì)胞注射入了沒有免疫系統(tǒng)功能的小鼠體內(nèi)。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤在大約兩周內(nèi)以與典型腫瘤相同的速度增長。Semenza說：“這表明BIRC2丟失有關(guān)的腫瘤生長速率下降取決于向腫瘤聚集T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞?！?/p>

最后，研究團(tuán)隊分析了植入人類乳腺癌細(xì)胞或黑色素瘤的小鼠，一組攜帶BIRC2基因，另一組經(jīng)過改造缺乏BIRC2基因。他們給患有黑素瘤腫瘤的小鼠提供了兩種經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于人類的免疫療法，并用一種免疫療法藥物治療了患有乳腺腫瘤的小鼠。在兩種腫瘤類型中，免疫治療藥物僅對缺乏BIRC2的腫瘤有效。

目前，一種能夠使BIRC2和其他抗細(xì)胞自殺蛋白失活的稱為SMAC模擬物的實(shí)驗藥物正在針對某些類型的癌癥進(jìn)行臨床試驗，但Semenza表示，單獨(dú)使用這些藥物時效果并不理想。

Semenza表示：“這些藥物對于改善BIRC2水平高的腫瘤患者對免疫治療藥物的反應(yīng)可能非常有用?！?/p>

參考：

[1]https:///news/2020-09-effective-cancer-immunotherapy-linked-cell.html

[2]https://www./cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31058-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124720310585%3Fshowall%3Dtrue