原發(fā)性線粒體病是由線粒體基因或核基因缺陷導(dǎo)致的線粒體功能障礙或結(jié)構(gòu)異常而引發(fā)，估計(jì)最低發(fā)病率為1/5000，是最為常見(jiàn)的先天性代謝缺陷，其臨床表現(xiàn)及遺傳方式具有高度的異質(zhì)性，致死及致殘率高。原發(fā)性線粒體病常有多系統(tǒng)受累，有必要進(jìn)行全面評(píng)估及多學(xué)科管理。歐美國(guó)家在21世紀(jì)初期開(kāi)始建立專(zhuān)業(yè)的線粒體中心以滿足該病多學(xué)科集中管理的需要。2015年線粒體醫(yī)學(xué)會(huì)（Mitochondrial Medicine Society, MMS）發(fā)表《線粒體病的診斷和治療：線粒體醫(yī)學(xué)會(huì)共識(shí)聲明》，成為指導(dǎo)該病診斷及治療的綱領(lǐng)性文件。在此基礎(chǔ)上，MMS在2017年發(fā)表《原發(fā)性線粒體病患者管理標(biāo)準(zhǔn)：線粒體醫(yī)學(xué)會(huì)共識(shí)聲明》，作為2015年診斷及治療共識(shí)的擴(kuò)展及補(bǔ)充，給出臨床處理建議及標(biāo)準(zhǔn)化的保健措施，用于指導(dǎo)原發(fā)性線粒體病患者的管理。目前我國(guó)大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員及對(duì)于原發(fā)性線粒體病的診斷及處理仍處于起步階段，沒(méi)有形成專(zhuān)科疾病中心，缺乏規(guī)范的診治及管理經(jīng)驗(yàn)。因此，學(xué)習(xí)借鑒國(guó)外相關(guān)指南對(duì)該病的臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義。

該共識(shí)工作組成員由MMS共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)指定，由來(lái)自美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞、加拿大、意大利、芬蘭6個(gè)國(guó)家，分屬生化遺傳學(xué)、心臟病學(xué)、臨床遺傳學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)遺傳學(xué)及兒童神經(jīng)病學(xué)的35位經(jīng)驗(yàn)豐富的線粒體醫(yī)學(xué)專(zhuān)家組成。專(zhuān)家組采用Delphi法，即根據(jù)專(zhuān)家意見(jiàn)及現(xiàn)有知識(shí)制定共識(shí)。

2017年共識(shí)首先對(duì)原發(fā)性線粒體病常見(jiàn)受累器官系統(tǒng)給出了篩查和后續(xù)管理建議，其次在2015年治療共識(shí)的基礎(chǔ)上對(duì)合并疾病、麻醉、卒中處理及用藥注意進(jìn)行了回顧和總結(jié)。本文主要對(duì)原發(fā)性線粒體病常見(jiàn)受累器官系統(tǒng)的篩查及管理部分進(jìn)行總結(jié)。

3.1 原發(fā)性線粒體病主要受累器官系統(tǒng)的篩查及管理建議

原發(fā)性線粒體病主要受累器官系統(tǒng)包括：心臟、內(nèi)分泌、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及眼、耳等。對(duì)這些器官系統(tǒng)的管理，2017年共識(shí)始終強(qiáng)調(diào)專(zhuān)業(yè)的線粒體疾病中心的主導(dǎo)管理機(jī)制，以及向具有線粒體病管理經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)師轉(zhuǎn)診的輔助管理機(jī)制結(jié)合的重要性。本文對(duì)線粒體病主要受累器官系統(tǒng)的首診篩查、管理、用藥注意及后續(xù)隨訪進(jìn)行總結(jié)。

3.1.1 主要受累器官系統(tǒng)的管理及用藥注意  有中樞受累的線粒體病患者均易出現(xiàn)聽(tīng)力障礙，應(yīng)盡量避免環(huán)境噪音過(guò)度暴露，中-重度聽(tīng)力損害者可佩帶助聽(tīng)器，極重度者應(yīng)考慮人工耳蝸植入。氨基糖苷類(lèi)藥物可引起或加重聽(tīng)力損害，應(yīng)慎用。

特定的mtDNA致病突變（m.3243A>m.8344 A>G）、Kearns-Sayre綜合征（Kearns-Sayre syndrome, KSS），慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO）、mtDNA缺失綜合征容易心臟受累。對(duì)于有室上速、預(yù)激綜合征或難治心律失常表現(xiàn)的原發(fā)性線粒體病患者應(yīng)考慮消融術(shù)；低閾值植入式起搏器可預(yù)防心源性猝死，必要時(shí)可聯(lián)合使用起搏器及植入式除顫儀；對(duì)于有猝死風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性線粒體病患者，當(dāng)其左室壁厚度大于30mm，以及有持續(xù)性或非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速者，可使用植入式心臟轉(zhuǎn)律除顫儀；應(yīng)注意進(jìn)行高血壓、糖尿病、血脂異常等合并癥的評(píng)估，并給予相應(yīng)治療；根據(jù)心功能制定體力活動(dòng)的強(qiáng)度；心臟衰竭終末期可考慮心臟移植，移植前應(yīng)綜合評(píng)估。他汀類(lèi)藥物可加重肌病，升高肌酸激酶，應(yīng)慎用。

m.3243A>G突變、POLG相關(guān)疾病、mtDNA缺失綜合征等原發(fā)性線粒體病患者容易累及內(nèi)分泌系統(tǒng)。線粒體病相關(guān)糖尿病患者常常同時(shí)存在胰島素抵抗以及胰島素分泌不足，需考慮聯(lián)合用藥。一旦出現(xiàn)身材矮小和/或身高、體重增長(zhǎng)不良，應(yīng)注意生長(zhǎng)激素缺乏等病因的尋找，對(duì)于生長(zhǎng)激素缺乏者應(yīng)考慮生長(zhǎng)激素治療。疲勞加重或有腎上腺功能不全典型癥狀者應(yīng)考慮腎上腺皮質(zhì)功能不全。原發(fā)性線粒體病患者應(yīng)合理補(bǔ)充VitD和鈣劑，注意預(yù)防跌倒及外傷，避免發(fā)生骨折。二甲雙胍可引起乳酸血癥，應(yīng)慎用。

Pearson綜合征、KSS、m.3243A>G突變患者易見(jiàn)胰腺外分泌功能不足。mtDNA缺失綜合征和mtDNA耗竭綜合征、POLG、DGUOK、MPV17基因突變患者易見(jiàn)肝功能損害。原發(fā)性線粒體病患者長(zhǎng)期或頻繁使用對(duì)乙酰氨基酚可消耗谷胱甘肽引起肝?。豢鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥可損害mtDNA復(fù)制，并加重肝損害；植物款冬因含有強(qiáng)氧化劑吡咯里西啶生物堿可引起肝?。灰陨纤幬飸?yīng)慎用。丙戊酸可引起POLG相關(guān)疾病患者不可逆的肝衰竭，應(yīng)禁用。線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy, lactic  acidosis,and stroke-like episodes,MELAS）患者的慢性假性腸梗阻急性惡化是卒中的高風(fēng)險(xiǎn)因素，禁食、靜脈補(bǔ)充葡萄糖及電解質(zhì)，以及水溶性造影劑灌腸有利于急性假性腸梗阻的處理。胃造口管（G-tube）或胃空腸造口管（J-tube）植入前應(yīng)與胃腸病專(zhuān)家密切協(xié)商。對(duì)于原發(fā)性線粒體病患兒應(yīng)以增加肌肉量及體質(zhì)指數(shù)為目的制定飲食/運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，謹(jǐn)慎管理肥胖患者，確保其體重減輕、功能改善，而不引發(fā)其他潛在癥狀。原發(fā)性線粒體病患者肝功能衰竭時(shí)可考慮進(jìn)行肝移植。

線粒體病患者反復(fù)感染以及罹患敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，且可出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥、低疫苗滴度、低B細(xì)胞轉(zhuǎn)化率等免疫系統(tǒng)異常表現(xiàn)。Barth綜合征、Pearson綜合征可見(jiàn)血小板減少或中性粒細(xì)胞減少。對(duì)于原發(fā)性線粒體病患者進(jìn)行免疫檢查有助于制定免疫球蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子等預(yù)防性治療的方案。目前尚無(wú)對(duì)線粒體病患兒疫苗接種安全性的研究，但罹患危及生命的感染后果更為嚴(yán)重，故線粒體病患者應(yīng)接種疫苗，包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗。

原發(fā)性線粒體病可出現(xiàn)腎臟受累，以輕微腎小管功能障礙最為常見(jiàn)，常見(jiàn)于mtDNA缺失綜合征患者，也可見(jiàn)復(fù)合型近端腎小管功能障礙、間質(zhì)性腎炎、Bartter綜合征、Gitelman綜合征、皮質(zhì)激素耐受型腎病綜合征。腎小管功能障礙常見(jiàn)于原發(fā)性線粒體病兒童患者，而腎小球功能障礙則更常見(jiàn)于成人患者。對(duì)于需要大量口服補(bǔ)充電解質(zhì)（鉀、鈣、鎂和/或磷）的患者，可考慮早期置胃造口管。終末期腎病患者應(yīng)考慮透析治療，也可考慮腎移植，但腎移植應(yīng)經(jīng)多學(xué)科評(píng)估，并與患者及家屬充分溝通。

原發(fā)性線粒體病患者常見(jiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、癲癎、頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙及肌張力障礙、肌病、周?chē)窠?jīng)病、卒中等神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。其中，m.3243A>G，m.8344A>G患者癲癎發(fā)生率更高；MELAS、MERRF、Alpers綜合征和m.3243A>G攜帶者頭痛發(fā)生率較高；POLG相關(guān)疾病、mtDNA耗竭綜合征更易見(jiàn)帕金森樣癥狀；POLG相關(guān)疾病、TYMP-、MPV17-、SURF1-、m.8993T>G和m.8993T>C突變患者更易見(jiàn)周?chē)窠?jīng)??；MELAS患者更易見(jiàn)卒中。線粒體病合并癲癎、周?chē)窠?jīng)病、運(yùn)動(dòng)障礙及肌張力障礙、頭痛的治療原則同非線粒體病患者。部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、突發(fā)頭痛或頭痛惡化可能提示卒中發(fā)作或癲癎發(fā)作，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙患者，應(yīng)綜合使用藥物、支具、手術(shù)，物理治療以最大限度地提高運(yùn)動(dòng)能力，防止關(guān)節(jié)攣縮，緩解不適和疼痛，也可考慮深部腦刺激治療。所有肌病表現(xiàn)的原發(fā)性線粒體病患者，尤其CK>1000UI（TK2-相關(guān)線粒體病除外）者應(yīng)充分考慮繼發(fā)因素引起肌病的可能，應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、甲狀腺功能檢測(cè)，必要時(shí)行毒物檢測(cè)；新發(fā)病例則行肉堿譜和尿有機(jī)酸分析以除外脂肪酸氧化障礙。ACAD9缺乏相關(guān)肌病應(yīng)使用核黃素治療，ETFDH相關(guān)肌病則應(yīng)聯(lián)合使用輔酶Q10及核黃素。改善肌張力藥物可能導(dǎo)致認(rèn)知功能惡化、肌力降低，繼發(fā)呼吸困難，影響胃腸蠕動(dòng)及泌尿功能，應(yīng)慎用；而肉毒毒素可影響乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致肌力下降，甚至呼吸肌麻痹，應(yīng)避免。對(duì)于原發(fā)性線粒體病患者也應(yīng)注意周?chē)窠?jīng)病可治療病因（如糖尿病等）的篩查。

線粒體病眼部癥狀的發(fā)生率為35%-81%。眼部癥狀可能是該線粒體病的主要表現(xiàn)，如眼肌麻痹、眼瞼下垂；也可特化為某種線粒體病，如視神經(jīng)病是Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙eber'shereditary optic neuropathy,LHON）的特征性表現(xiàn)；也可能是非特異性表現(xiàn)，如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、眼球震顫、斜視或視力下降。較之晶狀體（表現(xiàn)為屈光不正及白內(nèi)障）、視網(wǎng)膜（表現(xiàn)為色素視網(wǎng)膜病、黃斑變性）、視神經(jīng)（視神經(jīng)萎縮）、眼外肌（眼肌麻痹）以及提上瞼肌（眼瞼下垂）的受累，線粒體病少見(jiàn)虹膜睫狀體、脈絡(luò)膜以及葡萄膜受累。手術(shù)治療可能對(duì)斜視、白內(nèi)障、眼瞼下垂有益，LHON攜帶者應(yīng)避免大量飲酒及吸煙。

呼吸系統(tǒng)受累不是原發(fā)性線粒體病的直接表現(xiàn)，多繼發(fā)于該病的神經(jīng)肌肉損害，表現(xiàn)為呼吸功能不全、誤吸、呼吸道感染、聲嘶、喘鳴、鼾癥、低通氣、肺水腫和中樞性/阻塞性睡眠呼吸暫停等。手術(shù)、麻醉可加重呼吸道癥狀甚至導(dǎo)致呼吸衰竭。嚴(yán)重線粒體?。ㄈ鏛eigh綜合征）兒童患者更易于出現(xiàn)早發(fā)的嚴(yán)重慢性呼吸道并發(fā)癥，該類(lèi)患者術(shù)前應(yīng)行血氧監(jiān)測(cè)評(píng)估呼吸功能，如SpO2<95%應(yīng)行血?dú)夥治鲈u(píng)估CO2水平。已有神經(jīng)肌肉疾病表現(xiàn)或咳嗽無(wú)力、復(fù)發(fā)性肺炎或最大呼氣壓低的需要手術(shù)治療的原發(fā)性線粒體病患者在術(shù)前應(yīng)使用無(wú)創(chuàng)正壓通氣，術(shù)后拔管后繼續(xù)無(wú)創(chuàng)正壓通氣，若術(shù)后出現(xiàn)肺不張需積極進(jìn)行有咳嗽輔助的肺部灌洗、氣道清理以及胸部理療。該類(lèi)患者疼痛管理時(shí)不建議使用嗎啡、杜冷丁等止痛劑。

3.1.2 主要受累器官系統(tǒng)的篩查及隨訪  2017年共識(shí)對(duì)線粒體病患者各個(gè)可能受累的器官系統(tǒng)分首診、診斷后每1-2年及據(jù)情況檢查三個(gè)層次制定了篩查及隨訪建議（表1）。

3.2 危重癥管理

線粒體病患者在感染、禁食、麻醉、外科手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)或并發(fā)其它疾病時(shí)，可因分解代謝和能量需求增加而引發(fā)失代償/原有癥狀?lèi)夯瑥亩霈F(xiàn)危重癥表現(xiàn)，威及生命。2017年共識(shí)就原發(fā)性線粒體病出現(xiàn)危重癥時(shí)的管理進(jìn)行了總結(jié)。線粒體疾病中心應(yīng)在線粒體病患者首診時(shí)對(duì)各器官系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，并為患者提供一個(gè)總結(jié)性文件，該文件包括已有的臨床癥狀、器官特異性癥狀、基線心肺功能、營(yíng)養(yǎng)需求、用藥、過(guò)敏情況、治療禁忌，危重疾病期間的應(yīng)急處理預(yù)案，該文件必須在每次隨訪后更新并可供其它醫(yī)療機(jī)構(gòu)在緊急情況下查閱。線粒體病患者危重癥期間應(yīng)在具有處理多系統(tǒng)功能障礙的醫(yī)療中心進(jìn)行診治，有血流動(dòng)力學(xué)異常時(shí)應(yīng)行心臟超聲檢查，應(yīng)進(jìn)行包括鈉、鉀、鈣、鎂、磷的電解質(zhì)評(píng)估，如果電解質(zhì)紊亂持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)，則需要盡早評(píng)估腎小管及腎上腺功能。危重狀態(tài)下的線粒體病患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖，并評(píng)估甲狀腺及腎上腺功能，停留ICU超過(guò)預(yù)估時(shí)間者應(yīng)重新評(píng)估，原有的神經(jīng)功能異常出現(xiàn)任何變化者都要考慮復(fù)查神經(jīng)影像學(xué)。對(duì)于出現(xiàn)難治性低血壓的原發(fā)性線粒體病患者，可給予應(yīng)激劑量糖皮質(zhì)激素經(jīng)驗(yàn)性治療，但治療前應(yīng)留取標(biāo)本進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇水平測(cè)定。原發(fā)性線粒體病患者（尤其是撤呼吸機(jī)或增加飲食時(shí)）可能因乳酸或丙酮酸快速升高而出現(xiàn)失代償性酸中毒，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。假性腸梗阻可能是MELAS患者卒中發(fā)作的先兆表現(xiàn)，故MELAS患者一旦出現(xiàn)假性腸梗阻，應(yīng)該加強(qiáng)神經(jīng)科隨訪。危重狀態(tài)下的線粒體病患者只要情況允許，應(yīng)盡早（入院后48h內(nèi)）在有經(jīng)驗(yàn)的營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，若不能耐受，則予以靜脈營(yíng)養(yǎng)。對(duì)于出現(xiàn)肝功能異常者，應(yīng)注意是否存在低血糖、低蛋白血癥或凝血功能障礙，對(duì)于嬰兒患者尤其應(yīng)注意肝性腦病，此時(shí)應(yīng)避免使用丙戊酸，否則可能引起爆發(fā)性肝衰竭?；颊呷舫霈F(xiàn)骨髓衰竭，必要時(shí)可輸注紅細(xì)胞或血小板，有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少和/或感染者，可給予粒細(xì)胞集落刺激因子。

3.3 影響原發(fā)性線粒體病患者的少見(jiàn)情況

2017年共識(shí)就其它少見(jiàn)情況，如海拔、妊娠、疲勞、保健協(xié)調(diào)對(duì)線粒體病的影響進(jìn)行了總結(jié)。原發(fā)性線粒體病患者應(yīng)避免高海拔地區(qū)旅行，有心肌病或呼吸肌無(wú)力的患者乘坐飛機(jī)時(shí)應(yīng)吸氧并予以氧飽和度監(jiān)測(cè)。線粒體病孕婦需由產(chǎn)科專(zhuān)家按照高危妊娠進(jìn)行管理，且需要更嚴(yán)密的胎兒監(jiān)護(hù)?；颊叱霈F(xiàn)明顯疲勞或疲勞加重時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)病因，如心功能不全、貧血、內(nèi)分泌疾?。ㄓ绕涫羌谞钕偌澳I上腺疾病）、肌病、肺功能不全、睡眠障礙、營(yíng)養(yǎng)不良及缺鐵等方面的評(píng)估。對(duì)于社工資源和支持計(jì)劃也應(yīng)予以考慮，并評(píng)估可能影響護(hù)理的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)因素。

線粒體醫(yī)學(xué)會(huì)在2015年發(fā)表的診斷及治療共識(shí)的基礎(chǔ)上，使用Delphi方法，基于最新知識(shí)以及線粒體病專(zhuān)家的經(jīng)驗(yàn)形成線粒體病患者管理共識(shí)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的整體認(rèn)知水平、幫助該病的標(biāo)準(zhǔn)化管理。當(dāng)然該共識(shí)并非適用于所有原發(fā)性線粒體病患者的任何情況。同時(shí)，線粒體醫(yī)學(xué)會(huì)建議依托北美線粒體聯(lián)合會(huì)等全球性的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行線粒體病登記制度，開(kāi)展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，以促進(jìn)共識(shí)的持續(xù)更新調(diào)整。

中國(guó)線粒體病的診斷、治療及患者管理缺乏相關(guān)規(guī)范，沒(méi)有全國(guó)范圍的線粒體病登記管理網(wǎng)絡(luò)，缺乏線粒體疾病中心及相應(yīng)的轉(zhuǎn)診機(jī)制，學(xué)習(xí)借鑒該管理共識(shí)有益于提高臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)及管理能力，有利于線粒體病專(zhuān)科中心的建設(shè)，甚至全國(guó)性線粒體病例登記網(wǎng)絡(luò)及轉(zhuǎn)診網(wǎng)絡(luò)的建立。

中國(guó)當(dāng)代兒科雜志  2018年11月第20卷第11期

作者：郭藝 洪思琦 蔣莉（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）