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帕博利珠單抗（俗稱(chēng)“K藥”）聯(lián)合化療用于早期三陰性乳腺癌新輔助治療pCR率達(dá)到64.8%。

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一種侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后極差的疾病，可以說(shuō)是最兇險(xiǎn)的一種乳腺癌，占所有乳腺癌病理類(lèi)型的10%-20%，多發(fā)于絕經(jīng)前女性，患者確診后5年生存率極低。

由于TNBC不表達(dá)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2），因此TNBC的靶向治療效果不盡人意。在12月10日-14日舉辦的美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上，研究者報(bào)告了KEYNOTE-522研究的重磅結(jié)果，精彩內(nèi)容如下。

研究背景

已有研究證實(shí)，TNBC患者通過(guò)新輔助治療能夠獲得較好的病理學(xué)完全緩解（pCR）。

目前，以紫杉醇和蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的新輔助治療方案的pCR率約為40%，聯(lián)合鉑類(lèi)治療后，pCR率能夠增加到50%~55%。

Meta分析顯示新輔助化療能夠延長(zhǎng)TNBC患者生存，新輔助化療后的pCR與長(zhǎng)期無(wú)事件生存（EFS）(HR 0.24)和總生存（OS）(HR 0.16)的獲益增加有關(guān)。

帕博利珠單抗聯(lián)合化療在早期TNBC患者中顯示出可控的安全性和抗腫瘤活性。

研究方法

研究入組人群均為入組前未經(jīng)治療、無(wú)轉(zhuǎn)移且新確診為T(mén)NBC (AJCC指南分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2)并能夠提供腫瘤組織進(jìn)行PD-L1檢測(cè)的TNBC患者，按2:1隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。

治療組患者選擇卡鉑+紫杉醇序貫阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺，同時(shí)全程聯(lián)合帕博利珠單抗新輔助治療，術(shù)后予以帕博利珠單抗輔助治療9個(gè)療程直到復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受毒性。

對(duì)照組患者則選擇卡鉑+紫杉醇序貫阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺，同時(shí)全程使用安慰劑，術(shù)后患者選擇安慰劑進(jìn)行輔助治療9個(gè)療程直到復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受毒性。

研究設(shè)計(jì)

主要研究終點(diǎn)是意向治療（ITT）人群的pCR(ypT0/Tis ypN0)和EFS。次要研究終點(diǎn)為pCR(ypT0 ypN0或ypT0/Tis)、OS，PD-L1+人群的pCR、EFS和OS以及所有接受治療的患者的安全性。

關(guān)鍵探索性終點(diǎn)是殘余腫瘤負(fù)荷（residual cancer burden，RCB），pCR相關(guān)的EFS，以及與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）相關(guān)的pCR和EFS。

截至2018年9月24日，共計(jì)入組602例患者，其中帕博利珠單抗+化療組401例，安慰劑+化療組201例。ITT人群基線(xiàn)分析如圖，兩組各項(xiàng)情況均衡。

ITT人群基線(xiàn)特征

研究結(jié)果

通過(guò)對(duì)首次入組的602例患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率達(dá)到64.8%，而對(duì)照組僅為51.2%，絕對(duì)差異達(dá)13.6%（5.4-21.8），P=0.00055。其獲益與pCR定義為ypT0ypN0和ypT0/Tis的患者結(jié)果一致。

研究終點(diǎn)

在不同階段的疾病分期中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率也顯示出了一定的優(yōu)勢(shì)。在ⅡA期患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率達(dá)到了73.1%，對(duì)照組為62.1%；在ⅡB期患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率為56.2%，對(duì)照組為48.4%；ⅢA期患者的中，治療組pCR率為66.7%，對(duì)照組為42.1%；在ⅢB期患者中，治療組的pCR率也可達(dá)到48.6%，而對(duì)照組的pCR率僅為23.1%。

不同疾病階段患者的pCR率

在患者淋巴結(jié)狀態(tài)情況分析中，對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率為64.9%，對(duì)照組的pCR率為58.6%；而淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率為64.8%，對(duì)照組的pCR率為44.1%?？梢钥闯?，無(wú)論患者的淋巴結(jié)狀態(tài)如何，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組均顯示出治療優(yōu)勢(shì)。

PD-L1表達(dá)水平高低直接影響到免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果，針對(duì)PD-L1的表達(dá)水平分析中，在陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS）<1 的患者中，相比于對(duì)照組，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率提高了18.3%（45.3% vs 30.3%）；CPS≥1的患者中，pCR率提高了14.2%（68.9% vs 54.9%），其中在CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率為77.9%，對(duì)照組為59.8%；在CPS≥20的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的pCR率為81.7%，對(duì)照組為62.5%。研究顯示PD-L1陽(yáng)性的患者可以獲得更好的PCR率。

PD-L1表達(dá)水平的pCR率

在化療用藥方案上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中有77.3%的患者進(jìn)行了全面化療，全面化療患者的pCR率為69.7%，未全面化療的患者pCR率為51.1%。對(duì)照組中，有79.1%的患者接受了全面化療，其中全面化療患者的pCR率為55.3%，未全面化療的患者pCR率為35.7%，體現(xiàn)了用藥方案的重要性。

患者RCB狀態(tài)上，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中，患者RCB為0-Ⅰ級(jí)的約占74.1%，RCB為Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者約占20.7%。而對(duì)照組中RCB為0-Ⅰ級(jí)的約占63.6%，RCB為Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者約占30.4%，說(shuō)明了帕博利珠單抗對(duì)患者RCB有積極的影響。

治療期間的免疫相關(guān)不良事件顯示，兩組患者3-5級(jí)的不良事件發(fā)生率分別為12%和1.0%，其中5級(jí)不良反應(yīng)中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的發(fā)生率為0.1%，對(duì)照組為0。甲狀腺功能減退是最常見(jiàn)的不良事件，在帕博利珠單抗聯(lián)合化療組的發(fā)生率為14.9%，在對(duì)照組中的發(fā)生率為5.7%。

不良事件發(fā)生率

總結(jié)

KEYNOTE-522研究結(jié)果顯示，在Ⅲ期或早期淋巴結(jié)陽(yáng)性的TNBC中，新輔助化療聯(lián)合帕博利珠單抗能夠較化療顯著提高pCR率。新輔助化療聯(lián)合帕博利珠單抗的優(yōu)勢(shì)在原本計(jì)劃化療的患者中也有一定的體現(xiàn)。此外，患者RCB為0-Ⅰ級(jí)所占比例較高與帕博利珠單抗的治療有一定的相關(guān)性。

免疫介導(dǎo)的不良事件與其他我們所知道的免疫治療的情況一致，安全性分析顯示無(wú)新出現(xiàn)的不良事件。需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)來(lái)確定EFS的獲益和長(zhǎng)期的安全性。研究者表示，未來(lái)計(jì)劃使用其他生物標(biāo)志物進(jìn)行進(jìn)一步分析，包括TILs和BRCA。

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