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在2020年，替雷利珠單抗先后公布了一線(xiàn)鱗狀NSCLC III期注冊(cè)臨床研究（RATIONALE 307研究）及一線(xiàn)非鱗狀NSCLC III期注冊(cè)臨床研究（RATIONALE 304研究）取得陽(yáng)性結(jié)果，并先后在剛過(guò)去的ASCO大會(huì)和即將召開(kāi)的ESMO大會(huì)上進(jìn)行報(bào)道，成為全球第二個(gè)全面獲得一線(xiàn)鱗狀及非鱗狀NSCLC III期注冊(cè)臨床研究成功的PD-1抗體。此外，替雷利珠單抗在SCLC領(lǐng)域的研究也取得了初步成效，顯示出良好的應(yīng)用前景。替雷利珠單抗在肺癌領(lǐng)域的全面布局，為晚期肺癌患者帶來(lái)了更多的選擇和希望。本期將分享3例替雷利珠單抗治療晚期鱗狀NSCLC、非鱗狀NSCLC及SCLC患者的診療經(jīng)過(guò)和治療思路。 病例一：鱗狀NSCLC 王惠臨 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呼吸腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士 廣西抗癌協(xié)會(huì)廣西免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委 廣西抗癌協(xié)會(huì)廣西腫瘤標(biāo)志專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 廣西醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 委員 廣西抗癌協(xié)會(huì)廣西淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 中國(guó)腫瘤靶向治療技術(shù)分會(huì)廣西協(xié)作委員會(huì)委員 一般資料：患者女性，35歲。 主訴：反復(fù)咳嗽4月，咳血絲痰1月。 現(xiàn)病史：患者于2019年7月出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，2019年10月出現(xiàn)咯血絲痰，伴胸悶，于外院就診，行支氣管纖維鏡檢，病理提示肺鱗癌，于2020年2月27日來(lái)我院就診。 既往史：否認(rèn)慢性病史。 基因檢測(cè)提示：EGFR基因野生型，ALK基因陰性。 支氣管纖維鏡活檢：病理提示（左肺）非角化性鱗狀細(xì)胞癌，低分化；免疫組化 P40 (+), CK5/6 (+), TIF-1 (-), Napsia A (-), Ki67 (+)。 胸部CT（2020-03-03）：左肺靶病灶直徑59 mm，縱隔3、7區(qū)及雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)病灶直徑20 mm（圖1）。 診斷：左肺鱗狀非小細(xì)胞肺癌，合并肺內(nèi)、縱隔、及雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cT4N3M0，IIIB期，EGFR、ALK野生型，PD-L1未測(cè)）。 圖1：2020年3月3日，治療前胸部CT 第一階段：化療
胸部CT（2020-04-18）：左肺靶病灶直徑59 mm，縱隔3、7區(qū)及雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)病灶直徑20 mm（圖2）。 療效評(píng)估：SD。 圖2：2020年4月18日，化療2周期后胸部CT 第二階段：免疫治療
胸部CT（2020-06-04）：左肺靶病灶直徑26 mm，縱隔3、7區(qū)及雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)病灶直徑14 mm（圖3）。 療效評(píng)估：PR。 圖3：2020年6月4日，替雷利珠單抗治療2周期后胸部CT 本例患者為IIIB期左肺鱗狀NSCLC，合并肺內(nèi)、縱隔、及雙側(cè)肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，驅(qū)動(dòng)基因陰性，PD-L1未檢測(cè)。經(jīng)第一階段化療治療，療效評(píng)價(jià)為SD，病情平穩(wěn)但無(wú)明顯緩解。予以第二階段替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療2個(gè)周期后，病灶直徑明顯縮小，療效評(píng)價(jià)達(dá)到PR。患者經(jīng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療4周期后療效評(píng)價(jià)仍為PR，病情平穩(wěn)，治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)僅為皮疹，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，安全性良好。 病例二：非鱗狀NSCLC 寧瑞玲 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呼吸腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)碩士 廣西抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員 第一屆廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員 中國(guó)腫瘤靶向治療技術(shù)分會(huì)廣西協(xié)作委員會(huì)常務(wù)委員 第一屆廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 一般資料：患者男性，70歲。 主訴：咳嗽、咳草綠色痰4個(gè)月。 現(xiàn)病史：患者4個(gè)月前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為草綠色。于2019年12月31日外院行PET-CT檢查提示“右肺下葉背段周?chē)头伟┛赡埽喜⑷矶嗵庌D(zhuǎn)移”。于2020年1月26日外院病理提示：（胸膜組織）浸潤(rùn)性低分化癌， 結(jié)合免疫組化符合肺腺癌轉(zhuǎn)移。于2020年2月10日外院起予以“吉非替尼 250 mg qd po”治療15天后，咳嗽、咳痰無(wú)改善，漸出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，納差、乏力，小便茶色，加行1次腹腔抽液。2月25日起外院予以“埃克替尼125 mg tid po”治療12天后，原癥狀進(jìn)行性加重，并腹脹，大便陶土色。患者為求進(jìn)一步治療于3月8日前來(lái)我科就診?；颊咭话銧顟B(tài)差，大便陶土色，小便濃茶色。 既往史：有吸煙史、高血壓病史，具體不詳；否認(rèn)其他慢性病史。 查體：患者消瘦，慢性病容，皮膚鞏膜重度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。右下肺呼吸音弱，兩肺少許濕性啰音，腹部稍膨隆，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音（±），雙下肢無(wú)水腫。 ECOG PS評(píng)分：3分+。 NGS（2020-02-03）：EGFR exon16 splicing，豐度19.3%；ALK缺失突變，豐度10.78%；KRAS G12C突變，豐度15.98%；TP53 突變，豐度15.54%；PD-L1:TPS<1%；TMB36.78/Mb；MSS。 PET-CT：1.考慮右肺癌并右側(cè)胸膜、左側(cè)頸部、縱隔、腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)、肝左內(nèi)葉、雙側(cè)腎上腺、脾臟多發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大；雙側(cè)胸腔積液并右肺下葉膨脹不全；心包少許積液；左肺下葉細(xì)小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移待排；雙肺少許炎性病變；2.膽囊泥沙樣結(jié)石，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，考慮肝門(mén)區(qū)腫大淋巴結(jié)壓迫所致可能性大，不除外肝門(mén)區(qū)膽管受侵可能；3.全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤；4.頭顱未見(jiàn)明確轉(zhuǎn)移征象。 診斷：1. 右肺腺癌，合并全身多處轉(zhuǎn)移（T2N2M1c，IVB期，EGFR exon16 splicing，ALK缺失突變，KRAS 突變，TP53 突變，PD-L1:TPS<1%，TMB36.78/Mb，MSS）；2. 梗阻性黃疸（肝門(mén)腫大淋巴結(jié)壓迫）；3. 雙側(cè)肺部感染；4. 低蛋白血癥；5. 低鈉血癥。 圖4：系統(tǒng)治療前胸部CT（左）和全身骨顯像（右） 第一階段：手術(shù)+對(duì)癥治療
EOCG PS評(píng)分：3分+，考慮予以患者抗腫瘤治療。 圖5：免疫治療前胸部CT 圖6：免疫治療前腹部CT 第二階段：免疫聯(lián)合治療
（1）免疫聯(lián)合治療2周期： EOCG PS評(píng)分：1-2分。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：總膽紅素 23.2 umol/L，CEA 11 ug/L，ALB 33.5 g/L。 右肺靶病灶腫瘤直徑：15×20 mm。 療效評(píng)價(jià)：縮小的SD。 圖7：免疫聯(lián)合治療2周期后胸部CT （2）免疫聯(lián)合治療4周期： EOCG PS評(píng)分：1-2分。 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：總膽紅素 20 umol/L，CEA 7.28 ug/L，ALB 33.5 g/L。 右肺靶病灶腫瘤直徑：13×20 mm。 療效評(píng)價(jià)：縮小的SD。 圖8：免疫聯(lián)合治療4周期后胸部CT 患者為老年男性，確診為“右肺腺癌，合并全身多處轉(zhuǎn)移（T2N2M1c，IVB期，EGFR exon16 splicing，ALK缺失突變，KRAS 突變，TP53 突變，PD-L1:TPS<1%，TMB36.78/Mb，MSS）”。外院一線(xiàn)予以靶向藥物吉非替尼治療15天后疾病進(jìn)展（PD），外院二線(xiàn)予以靶向藥物?？颂婺嶂委?2天后再次PD。對(duì)患者進(jìn)行充分的生物標(biāo)志物篩查后，本院三線(xiàn)予以替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療后，療效評(píng)價(jià)為縮小的SD，EOCG PS評(píng)分從3～4分降至1～2分，意味著患者不僅獲得了持久免疫應(yīng)答，生活質(zhì)量亦得到顯著改善。治療過(guò)程中不良反應(yīng)輕微，安全性良好，患者可以耐受。 病例三：SCLC 蔣瑋 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呼吸腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士 廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)委會(huì)委員 廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專(zhuān)委會(huì)委員 廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專(zhuān)委會(huì)青年委員 以第一作者發(fā)表多篇SCI論文，影響因子共十余分 一般資料：患者男性，60歲。 主訴：咳嗽1月，呼吸困難伴聲嘶、吞咽梗阻感2周。 既往史：患者長(zhǎng)期吸水煙；否認(rèn)其他慢性病史。 ECOG PS評(píng)分：2分。 頭顱MRI及骨ECT（2020-04-26）：未見(jiàn)明顯轉(zhuǎn)移。 胸部CT（2020-04-26）：右肺下葉腫物伴遠(yuǎn)端阻塞改變；縱隔、右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；心包積液及右側(cè)胸腔積液。 腫瘤長(zhǎng)徑：10.6 cm。 會(huì)診外院病理（2020-04-27）：（右肺）小細(xì)胞癌。癌細(xì)胞免疫組化：CD56 (+) ，CgA (+) ，Syn (-) ，TTF-1 (+) ，Ki67 (+約90%) ，CK7 (-) ，P40 (-) ，CK5/6 (-)。 診斷：1. 右肺小細(xì)胞肺癌并心包轉(zhuǎn)移（廣泛期，T4N2M1a，IVA期）。
圖9：替雷利珠單抗治療前胸部CT
腫瘤長(zhǎng)徑：1.3 cm。 ECOG PS評(píng)分：1分。 療效評(píng)估：PR。
圖10：2020年7月24日，替雷利珠單抗治療4周期后胸部CT 患者為老年男性，確診為“右肺小細(xì)胞肺癌并心包轉(zhuǎn)移（廣泛期，T4N2M1a，IVA期）”。考慮到化療與免疫治療具有協(xié)同抗腫瘤作用，予以患者替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊及鉑類(lèi)治療后，PS評(píng)分從2分下降至1分，腫瘤長(zhǎng)徑從10.6cm縮小至1.3cm，右肺靶病灶和心包非靶病灶均明顯縮小，總體療效評(píng)價(jià)達(dá)到PR，不良反應(yīng)輕微，安全性良好，患者可以耐受。 于起濤 教授 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呼吸腫瘤內(nèi)科主任、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師 廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 主任委員 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委 中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì) (CSCO) 神經(jīng)腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員 廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員 廣西抗癌協(xié)會(huì)腫瘤分子醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員 廣西抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員 《中國(guó)癌癥防治雜志》編委 隨著肺癌治療進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，越來(lái)越多的研究提示化療藥物與免疫治療藥物聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同抗腫瘤作用。一項(xiàng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療肺癌多隊(duì)列II期RATIONALE 206研究顯示出全面的良好療效[1]，其中非鱗癌隊(duì)列中ORR達(dá)到43.8%，DCR達(dá)到93.8%，且不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平均可獲益，中位PFS達(dá)到9個(gè)月，18個(gè)月OS率高達(dá)74%；而鱗癌治療隊(duì)列中，ORR可達(dá)80%，DCR達(dá)到93.3%，亦體現(xiàn)出良好的治療前景。此外，SCLC隊(duì)列中，ORR達(dá)到77%，DCR達(dá)到88%，中位OS達(dá)到15.6個(gè)月，中位PFS達(dá)到6.9個(gè)月。在整個(gè)研究過(guò)程中，替雷利珠單抗相關(guān)的AE以輕、中度為主，導(dǎo)致治療終止的AE發(fā)生率低，患者整體耐受良好。 替雷利珠單抗全面且優(yōu)異的抗腫瘤作用可能是基于其獨(dú)特的藥學(xué)結(jié)構(gòu)——替雷利珠單抗是目前唯一一個(gè)對(duì)Fc段進(jìn)行了特殊基因工程改造的PD-1單抗，可以避免Fc段與FcγR效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合，最大限度地降低了ADCP可能性，從而避免T細(xì)胞消耗，增強(qiáng)了藥物的抗腫瘤活性[2,3]。此外，替雷利珠單抗的Fab段具有獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，與靶點(diǎn)親和力更強(qiáng)，解離速率較帕博利珠單抗和納武單抗約放緩100倍和50倍，或可更徹底持久地阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，降低脫靶效應(yīng)發(fā)生幾率[4]。 目前首個(gè)成功的、樣本量最大的、針對(duì)中國(guó)人群一線(xiàn)治療晚期肺鱗癌的大型III期RATIONALE 307研究結(jié)果顯示[5]，對(duì)比傳統(tǒng)化療方案，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案能夠顯著提升患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（7.6個(gè)月 vs 5.5個(gè)月）、提高患者的客觀緩解率（ORR）（74.8% / 72.5% vs 49.6%）、改善患者的持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）（8.6 / 8.2個(gè)月 vs 4.2個(gè)月）。此外，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期非鱗癌患者的III期Rationale-304研究也已獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上PFS的顯著提升，并即將公布具體研究數(shù)據(jù)[6]。一項(xiàng)比較替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷及卡鉑/順鉑化療與安慰劑聯(lián)合托泊苷及卡鉑/順鉑化療，一線(xiàn)治療廣泛期SCLC的療效和安全性的III期研究也正在進(jìn)行中，研究將在中國(guó)開(kāi)展，令人非常期待其研究結(jié)果的公布。 基于替雷利珠單抗優(yōu)異的研究結(jié)果及抗腫瘤效應(yīng)，本期病例1及病例3例患者均考慮予以替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療。結(jié)果提示，無(wú)論是鱗狀NSCLC還是SCLC，替雷利珠單抗均顯示出良好獲益，不僅病灶直徑明顯縮小，療效評(píng)價(jià)均達(dá)到PR，同時(shí)也獲得了持久免疫應(yīng)答和長(zhǎng)期預(yù)后生存，安全性良好，患者可以耐受。 對(duì)于病例2患者，TMB較高，同時(shí)伴有KRAS 和TP53 突變及PD-L1低表達(dá)，在經(jīng)過(guò)靶向藥物一線(xiàn)及二線(xiàn)治療后均未得到有效緩解，因此在治療上需要進(jìn)行更多考量。有研究顯示，高TMB、 KRAS突變、TP53突變的NSCLC患者，可以獲得更好的ORR和更長(zhǎng)的PFS 及OS[7-9]。此外，還有研究顯示，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物及化療對(duì)比僅抗血管生成藥物聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期NSCLC，患者的PFS（8.3 vs 6.8個(gè)月）和OS（19.2 vs 14.7個(gè)月）均得到了明顯延長(zhǎng)[10]。 肺癌的發(fā)病率久居惡性腫瘤首位，其生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷、病情、療效及預(yù)后判斷有著非常重要的臨床意義。病例2患者經(jīng)過(guò)充分的生物標(biāo)志物篩選和臨床綜合考量，予以替雷利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物治療后，患者不僅獲得了明顯縮小的SD，獲得了持久的免疫應(yīng)答，同時(shí)顯著改善了生活質(zhì)量、延長(zhǎng)了預(yù)后生存。 基于優(yōu)異的研究數(shù)據(jù)，替雷利珠單抗作為全球第二個(gè)全面獲得一線(xiàn)鱗狀及非鱗狀NSCLC III期注冊(cè)臨床研究成功的PD-1抗體，適應(yīng)癥獲批可期，同時(shí)也在SCLC領(lǐng)域顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，將為我國(guó)晚期肺癌患者帶來(lái)更多、更優(yōu)的治療選擇。 |
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