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掃描下方二維碼免費(fèi)領(lǐng)取??? 解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第2247天 今天你對(duì)我愛(ài)理不理，明天我讓你高攀不起。念及此，不知讓多少醫(yī)學(xué)生回想起生化課堂上被三羧酸循環(huán)（TCA）所支配的恐懼。三羧酸循環(huán)中零碎知識(shí)點(diǎn)太多，背誦起來(lái)實(shí)在令人抓狂,確實(shí)是醫(yī)學(xué)生心中的生化噩夢(mèng)。但此順口溜卻能巧妙地串聯(lián)起三羧酸循環(huán)中的各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，讓這個(gè)在線(xiàn)粒體基質(zhì)中發(fā)生的反應(yīng)鏈，頓時(shí)變得簡(jiǎn)單明了起來(lái)。三羧酸循環(huán)作為糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝相互轉(zhuǎn)化與聯(lián)系的樞紐，是所有需氧生物代謝中的重要環(huán)節(jié)，是公認(rèn)的代謝理論里程碑式的發(fā)現(xiàn)。該循環(huán)的發(fā)現(xiàn)者漢斯﹒阿道夫﹒克雷布斯（Hans Adolf Krebs）也因此獲得了1953年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，甚至這一發(fā)現(xiàn)還以他的名字命名為Krebs循環(huán)。然而，不是所有的光芒，都能夠在第一時(shí)間被看到。誰(shuí)也不曾想到，Krebs循環(huán)，這項(xiàng)斬獲諾獎(jiǎng)的研究成果，在最初敲響Nature大門(mén)的時(shí)候竟會(huì)被拒之門(mén)外。對(duì)此，Nature雜志的編輯部自然是追悔莫及，畢竟他們錯(cuò)過(guò)的可是諾獎(jiǎng)級(jí)的發(fā)現(xiàn)。甚至于在該文章作者 Krebs逝世7年后，1988年Nature有位匿名編輯在公開(kāi)信中聲稱(chēng)“拒絕Krebs的文章是Nature雜志有史以來(lái)所犯的最大錯(cuò)誤?！?/strong>要知道，Nature作為自然科學(xué)領(lǐng)域中的知名期刊，自創(chuàng)刊后所拒絕的稿子可謂是數(shù)不勝數(shù)，但也從不曾見(jiàn)過(guò)該期刊對(duì)所拒絕的稿子發(fā)表如此聲明。能讓Nature期刊做出如此舉措，Krebs只怕是第一個(gè)，也是唯一一個(gè)。那么Krebs究竟是何許人也，讓Nature期刊如此刮目相看呢？1900年8月25日，Krebs出生于德國(guó)Hildesheim的一個(gè)猶太家庭，他的父親George Krebs是一位有名的耳鼻喉醫(yī)生。在父親的耳濡目染之中，Krebs對(duì)醫(yī)學(xué)亦抱有極大的熱情和興趣。1918年至1923年間，他分別在于哥廷根（G?ttingen）大學(xué)和弗萊堡（Freiburg ）大學(xué)接受了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)與化學(xué)訓(xùn)練。在先天的聰明和后天的不懈努力下，Krebs于1925年在漢堡（Hamburg）大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并成為了一名優(yōu)秀的外科醫(yī)生。博士畢業(yè)后，Krebs成為了柏林威廉皇家生物學(xué)研究所的助理研究員，師從著名生物化學(xué)家?jiàn)W托﹒海因里希﹒瓦爾堡（Otto Heinrich Warburg，1931年諾獎(jiǎng)得主）。此后，Krebs便一直致力于弄清楚生物代謝過(guò)程，1932年，他發(fā)現(xiàn)了尿素循環(huán)，在這一過(guò)程中有機(jī)體將廢棄的氨基酸分解形成尿素（尿素是哺乳動(dòng)物尿液的主要成分）。尿素循環(huán)（鳥(niǎo)氨酸循環(huán)）但就在Krebs的研究漸入佳境時(shí)，德國(guó)納粹主義爆發(fā)，有著猶太人血統(tǒng)的Kerbs一家人只能流亡英國(guó)。Krebs雖行醫(yī)多年，但在異鄉(xiāng)英國(guó)卻始終拿不到從醫(yī)許可證，無(wú)奈之下，他只能徹底放下手術(shù)刀，在劍橋大學(xué)從事一些基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究，但沒(méi)想到是，他純粹的研究反而導(dǎo)致了重大的發(fā)現(xiàn)。 以點(diǎn)連線(xiàn)，半明半暗的糖代謝徹底曝光 1935年Krebs加入了謝菲爾德大學(xué)（University of Sheffield），并在這里完成了他一生中最重要的發(fā)現(xiàn)。彼時(shí)，正是生物化學(xué)發(fā)展的黃金時(shí)期，相關(guān)研究成果噴涌而出，其中不乏研究營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的文章。但這些成果仍是十分零散，且多是特定的代謝節(jié)點(diǎn)上的重要發(fā)現(xiàn)，彼此間缺乏聯(lián)系，某些環(huán)節(jié)還有不少的空缺，并沒(méi)有形成一個(gè)系統(tǒng)的理論，也沒(méi)有人能夠闡明糖代謝的整個(gè)過(guò)程。因而，糖代謝研究仍是呈現(xiàn)出半明半暗的面貌，機(jī)體內(nèi)究竟是何種二碳化合物在氧化后轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2和水，同時(shí)釋放能量，這仍是未解之謎，制約著生物化學(xué)代謝研究發(fā)展。1933年，為了從千頭萬(wàn)緒中捋清楚線(xiàn)索，Krebs翻閱了一篇篇研究營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的文獻(xiàn)，并將文獻(xiàn)中提到的代謝產(chǎn)物一個(gè)個(gè)列在紙上：順烏頭酸、異檸檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酰輔酶A、琥珀酸、延胡索酸、蘋(píng)果酸、草酰乙酸......在Krebs眼中，這些代謝物就似四散的珠子，是需要一條線(xiàn)將它們串聯(lián)起來(lái)的，如此才能揭示物質(zhì)代謝的本來(lái)面貌。而在認(rèn)真研究過(guò)前人資料后，他發(fā)覺(jué)這條代謝反應(yīng)鏈若要形成循環(huán)，順烏頭酸和草酰乙酸間還缺少最后一塊拼圖。Krebs再次查閱文獻(xiàn)卻找不到絲毫線(xiàn)索，但他并未就此放棄，在接下來(lái)的4年時(shí)間里，他集中精力，全力尋找循環(huán)中缺失的那一種物質(zhì)。1937年，Krebs和同事在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)一個(gè)剛剛殺死的鴿子進(jìn)行試驗(yàn)，他們將鴿子的胸部肌肉放置在懸浮液中，然后觀察接下來(lái)的半個(gè)小時(shí)內(nèi)組織的代謝率的變化趨勢(shì)。有趣的是，當(dāng)他們?cè)诮M織中加入檸檬酸鹽的時(shí)候，鴿子胸部組織的代謝率明顯降低，存活時(shí)間可比正常情況下長(zhǎng)3倍。而其他的一些實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在自然情況下，檸檬酸的循環(huán)式出現(xiàn)都伴隨著能量的代謝過(guò)程（ATP的釋放）。至此，Krebs才終于確定了循環(huán)鏈缺失的物質(zhì)就是檸檬酸。Krebs認(rèn)真總結(jié)了前人和自己的發(fā)現(xiàn)，并得出以下結(jié)論：三羧酸循環(huán)的起始物為乙酰CoA，它不僅是糖氧化分解的產(chǎn)物，也是蛋白質(zhì)和脂肪的氧化產(chǎn)物，而三羧酸循環(huán)，正是大分子物質(zhì)相互轉(zhuǎn)化的中樞途徑。自此，食物在體內(nèi)進(jìn)入檸檬酸循環(huán)后步步為營(yíng)的代謝過(guò)程終于昭然天下，三大營(yíng)養(yǎng)物均遵循這一循環(huán)被最終氧化成二氧化碳和水，物質(zhì)代謝圖景終是呈現(xiàn)出全貌。 雖然Nature說(shuō)NO,但諾獎(jiǎng)卻說(shuō)Yes!很快，Krebs將這一發(fā)現(xiàn)整理成論文，投稿至Nature雜志，滿(mǎn)心期待著能順利發(fā)表，然而，他沒(méi)有等來(lái)審核通過(guò)的通知，卻等來(lái)了Nature的拒信。信中內(nèi)容如下：“非常抱歉地通知您，Nature期刊在未來(lái)的7、8周后已經(jīng)收到了充足的稿源，沒(méi)有多余的排版空間，后續(xù)投稿只能推遲發(fā)表。如果您不介意等待，我們可以在當(dāng)前文章排完之后再考慮接收您的文章。我們現(xiàn)在先將文章退還給您，以備您轉(zhuǎn)投其它雜志?！?/span>顯然，這個(gè)“排版已滿(mǎn)，請(qǐng)稍后”態(tài)度，充分反映出Nature編輯認(rèn)為Krebs的新發(fā)現(xiàn)并不重要，至少?zèng)]有重要到立刻發(fā)表的程度。而Krebs的科研生涯一向順風(fēng)順?biāo)@次稿件被拒著實(shí)出乎意料，后續(xù)他在回憶錄里寫(xiě)道：在他已經(jīng)發(fā)表了50多篇專(zhuān)業(yè)論文的職業(yè)生涯中，這次是他第一次遭遇拒絕或半拒絕......Krebs認(rèn)為三羧酸循環(huán)意義是不言而喻的，Nature拒稿的舉措只能說(shuō)明該雜志不識(shí)貨，于是硬氣的Krebs沒(méi)有為等一個(gè)薛定諤的發(fā)表日期多耗時(shí)間，而將論文"Therole of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues"轉(zhuǎn)投在荷蘭雜志Enzymologia上。很快，該文章就得以發(fā)表，且在科研界引起了巨大的轟動(dòng)。三羧酸循環(huán)，不僅解釋了細(xì)胞獲能途徑，揭開(kāi)了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)氧化分解過(guò)程的神秘面紗，成為了細(xì)胞代謝領(lǐng)域中又一個(gè)Breakthrough,后續(xù)還被寫(xiě)入教科書(shū)成為眾人學(xué)習(xí)的對(duì)象。老實(shí)說(shuō)，這波操作實(shí)力打臉Nature，被拒的文章成為了Bible一樣的存在，說(shuō)出去不是砸自己的牌子么？這事還沒(méi)完，接著1953年，Krebs因發(fā)現(xiàn)了三羧酸循環(huán)和 Fritz Albert Lipmann（闡明了輔酶A在代謝過(guò)程中的重要作用）分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)諾貝爾獎(jiǎng)花落克雷布斯家的時(shí)候，不知Nature作何感想，只怕是連腸子都悔青了。如今，Krebs所發(fā)現(xiàn)的三羧酸循環(huán)已過(guò)了近一個(gè)世紀(jì)，經(jīng)受住了歲月和歷史的考驗(yàn)，而我們所用的教科書(shū)上還是他當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的那般模樣，至今尚無(wú)人能推翻和改變這一代謝過(guò)程。而Krebs本人也沒(méi)有停下科研的腳步，一直到1981年于牛津醫(yī)院逝世，他還在思考著生命的新陳代謝。正因此，他才屢獲殊榮：拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（美國(guó)最具名望的生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)）、英國(guó)皇家學(xué)會(huì)的皇家勛章和科普利獎(jiǎng)?wù)拢?954年及1961年）；他才能在科研道路上前進(jìn)，后續(xù)再次發(fā)現(xiàn)了乙醛酸循環(huán)，且他與HL Kornberg（共同發(fā)現(xiàn)乙醛酸循環(huán)）合著的《生物體內(nèi)的能量轉(zhuǎn)化》亦是風(fēng)靡全球。想來(lái)，這才是Nature在他逝世7年承認(rèn)自己錯(cuò)了的原因。也許，這才是投稿被拒后，對(duì)期刊最完美的“報(bào)復(fù)”吧！點(diǎn)下“在看”，多根頭發(fā)
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