來源： CellPress細(xì)胞科學(xué)

摘要

在人類和動(dòng)物中流行的傳染性疾病是由來自其他動(dòng)物宿主的病原體引起的。除了這些已經(jīng)在人類中流行的感染，還有許多新發(fā)傳染病定期出現(xiàn)。在極端情況下，它們可能會(huì)引發(fā)COVID-19等大流行病；在其他情況下，可能會(huì)直接導(dǎo)致感染者死亡或較為局限的流行病。已經(jīng)存在的疾病也可能會(huì)通過擴(kuò)大傳播的地理范圍、傳染性或致病性增強(qiáng)等途徑再次暴發(fā)。傳染病的暴發(fā)反映了由人類、動(dòng)物、病原體和環(huán)境組成的復(fù)雜性全球分布生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡與不平衡。了解這些變量是控制未來災(zāi)難性疾病突發(fā)事件的必要步驟。

簡(jiǎn)介

短短幾個(gè)月前的我們無法想象，持續(xù)蔓延的COVID-19大流行已經(jīng)摧毀了我們整個(gè)星球，猛烈而迅速地沖擊了過去的種種假設(shè)和未來的確切之事。此次大流行同時(shí)具有三個(gè)特征，使其能夠?qū)θ祟愇锓N進(jìn)行歷史性攻擊，觸發(fā)了虛擬的全球性“封鎖”，而且這還是防止疫情不加控制擴(kuò)散的唯一武器。據(jù)我們所知，COVID-19的病原體是之前從未出現(xiàn)過的可持續(xù)感染人類的病毒，而且它在人與人之間傳播的效率極高，其發(fā)病率和死亡率也相對(duì)較高，尤其是在老年人群和共病患者中。的確，這一不斷肆虐的傳染病引發(fā)了一場(chǎng)世界性的風(fēng)暴。

但是，如COVID-19這樣的大流行病并不是全新的現(xiàn)象。自12,000年前的新石器時(shí)代變革以來，新發(fā)的和重新出現(xiàn)的傳染病就一直威脅著人類的生存。目前有四種在全球范圍內(nèi)流行的地方性冠狀病毒，因此在將病毒鑒定為人類病原體之前，冠狀病毒必定已在大流行中出現(xiàn)并廣泛傳播。暴發(fā)于2019年底的COVID-19不過是潛在的大流行性疾病的最新例子，但是其破壞性極強(qiáng)，是一種出人意料的新型病毒。從最近的經(jīng)驗(yàn)中可以得出結(jié)論，我們已經(jīng)進(jìn)入了大流行時(shí)代（Morens et al., 2020a; Morens et al., 2020b）。多方面的復(fù)雜因素共同作用，造成了這種新的危險(xiǎn)局勢(shì)，而這些因素值得我們認(rèn)真研究。

曾經(jīng)暴發(fā)的傳染病

在考慮最近這些傳染病的暴發(fā)時(shí)，有必要首先思考當(dāng)前已經(jīng)存在的傳染病，它們?cè)?jīng)也是新發(fā)傳染病，然后隨著時(shí)間的推移逐漸演變?yōu)榈胤讲。ㄔ谌祟愔辛餍校┗虻胤叫詣?dòng)物?。ㄔ趧?dòng)物中流行）（Fauci and Morens, 2012; Morens et al., 2020b; Morens and Fauci, 2012; Morens et al., 2004）。這些現(xiàn)有的疾病或能提供一些重要線索，讓我們了解疾病暴發(fā)和持久性存在的機(jī)制，以及為什么到目前為止我們?cè)诤艽蟪潭壬先匀粺o法預(yù)防和控制其中的許多疾病。

如逆轉(zhuǎn)錄病毒、皰疹病毒等可感染人類的傳染性病原體告訴我們，很久以前某些疾病的突然暴發(fā)可以導(dǎo)致微生物的長(zhǎng)期生存，通過選擇我們的某些遺傳、細(xì)胞和免疫機(jī)制，確保它們的持續(xù)傳播。英國(guó)生物學(xué)家理查德·道金斯（Richard Dawkins）曾為此創(chuàng)造了一系列術(shù)語，他認(rèn)為進(jìn)化發(fā)生在基因競(jìng)爭(zhēng)的層面，而我們——具有一系列表型的人類，在微生物和人類之間的競(jìng)爭(zhēng)中僅僅是基因的“生存機(jī)器”（survival machines）（Dawkins, 1976）。這可能與對(duì)“誰在進(jìn)化的駕駛座上”這一問題所持觀點(diǎn)的差異有關(guān)。從不同的視角看待問題影響著我們看待和應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病威脅的方式。

傳染原在傳染病新發(fā)中的作用

對(duì)傳染病暴發(fā)的考慮始于傳染原本身。微生物的遺傳不穩(wěn)定性（Genetic instability of micro-organisms）是一種固有特性，可以使微生物快速進(jìn)化以適應(yīng)不斷變化的生態(tài)位。例如流感病毒、黃病毒、腸病毒和冠狀病毒等RNA病毒尤其印證了這一點(diǎn)，它們天生缺乏聚合酶錯(cuò)誤校正機(jī)制或存在缺陷，能以準(zhǔn)種或成群的形式進(jìn)行傳播，往往有成百上千種遺傳變體。

病毒性疾病的暴發(fā)始于傳染原的遺傳可塑性，這些傳染原可能會(huì)反復(fù)遇到生態(tài)位，且能在有利的環(huán)境下進(jìn)化和適應(yīng)，例如宿主在其內(nèi)環(huán)境中提供的便利條件等。

新興傳染原的其他決定因素包括細(xì)胞向性、規(guī)避先天免疫應(yīng)答的能力，以及抗原免疫優(yōu)勢(shì)等。許多病毒通過一種或多種細(xì)胞受體進(jìn)入細(xì)胞（圖4）（Dai et al., 2020; Jayawardena et al., 2020）。一些病毒通過不同的受體感染不同的細(xì)胞，而另一些細(xì)胞的受體可能是多種不同類型病毒的切入點(diǎn)。從病毒和宿主的角度來看，這種相互作用的情況極為復(fù)雜，受體、替代受體、共受體，以及能夠利用它們的無數(shù)種病毒復(fù)雜且令人感到困惑，這充分彰顯了“病毒在細(xì)胞世界中具有深厚的進(jìn)化根源”（Baranowski et al., 2001）。

▲圖4

感染病毒的另一方面是某些病毒（例如HIV和流感病毒）在外部蛋白上表達(dá)免疫優(yōu)勢(shì)表位，在免疫應(yīng)答的誘發(fā)中發(fā)揮主導(dǎo)作用，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)其他相鄰表位的免疫應(yīng)答較弱。這可能具有減弱或限制原本最佳的宿主免疫應(yīng)答幅度的作用。在2002至2003年SARS流行期間，研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV感染后和疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體均可引起體外抗體依賴性增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）（Jaume et al., 2012; Wang et al., 2016; Wang et al., 2014; Yip et al., 2014）。由于大部分研究主要在體外進(jìn)行，目前尚不清楚這種現(xiàn)象是否對(duì)自然人冠狀病毒感染或疫苗接種有什么影響（Wan et al., 2020）。但是，這確實(shí)體現(xiàn)了與SARS-CoV和SARS-CoV-2疫苗研發(fā)相關(guān)的潛在安全隱患。

對(duì)于冠狀病毒疾病的嚴(yán)重性有一個(gè)值得考慮的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，即病毒殺死宿主后會(huì)限制其自身的傳播能力，但這一思路并非總是正確的。如果病毒可在人與人之間傳播，隨著時(shí)間的推移，它們的致病性會(huì)因?yàn)槭艿竭x擇而減弱。我們尚未在SARS、MERS或COVID-19的病原體中觀察到這種致病性的自然減弱，盡管SARS-CoV-2的病死率低于1％，并且病毒在易感人群中的傳播在很大程度上依賴于無癥狀和處于潛伏期的患者，說明短期內(nèi)可能無法檢測(cè)到致病性減弱的選擇壓力。

宿主在傳染病新發(fā)中的作用

一些新型病毒會(huì)遇到部分預(yù)先存在的人群免疫力，例如大流行性流感病毒感染后給人群留下的記憶性免疫應(yīng)答。盡管不足以防止疾病的暴發(fā)，但這種群體免疫確實(shí)保護(hù)了部分人群（Morens DM, 2020; Taubenberger et al., 2019）。實(shí)際上，在季節(jié)性流感不斷暴發(fā)時(shí)，流感在老年人群中的致死率大約會(huì)在60歲以上規(guī)律增加，但是在大多數(shù)流感大流行中，這種增長(zhǎng)顯然由于先前的流感暴露而變得遲緩，雖然我們尚不清楚既往感染對(duì)免疫力的影響，但這強(qiáng)調(diào)了病毒感染和宿主抵抗因子的復(fù)雜性（Morens and Taubenberger, 2011）。就COVID-19的例子，一些證據(jù)表明，由于缺乏四種地方性冠狀病毒感染的暴露，預(yù)先存在的群體免疫力并不足以預(yù)防COVID-19的感染（Corman et al., 2018）。盡管這些地方性流行病毒在血清學(xué)研究中幾乎沒有與SARS-CoV-2發(fā)生顯著交叉反應(yīng)的抗原決定簇，但據(jù)推測(cè)，地方性冠狀病毒流行的交叉保護(hù)可能仍然可以預(yù)防或至少限制某些疾病發(fā)展為重癥，尤其是在年輕人群中（Nickbakhsh et al., 2020）。

與感染和疾病新發(fā)/再次暴發(fā)相關(guān)的最重要宿主因素有很多，其中與人類行為有關(guān)的因素包括人口增長(zhǎng)、擁擠、人類活動(dòng)等，包括對(duì)于環(huán)境的擾亂或?qū)е滦碌娜藶樯鷳B(tài)位出現(xiàn)的行為（圖3）。在2019-2020年，SARS-CoV-2以類似的方式擴(kuò)散至全球。通過以往和現(xiàn)代的種種例子，我們能夠發(fā)現(xiàn)人口增長(zhǎng)和流動(dòng)對(duì)疾病傳播來說具有非同尋常的重要性：人類作為物種之一，人口越多、越擁擠、旅行越多，我們就給新發(fā)疾病提供了更大的機(jī)會(huì)。

▲圖3

宿主轉(zhuǎn)換之謎

新發(fā)疾病的最大謎團(tuán)也許是微生物（包括適應(yīng)動(dòng)物的微生物）如何轉(zhuǎn)換其感染的物種，乃至于成為感染人類的病原體。學(xué)者就從動(dòng)物到人類的宿主轉(zhuǎn)換提出了一種新的概念——適應(yīng)性峽谷（fitness valley）的穿越，即適應(yīng)宿主物種A成員之間傳播的病毒必須以某種方式同時(shí)開發(fā)能夠有效感染新宿主物種B的細(xì)胞的能力（圖5）（Dolan et al., 2018; Geoghegan and Holmes, 2018; Kuiken et al., 2006; Parrish et al., 2008）。在這種范式中，適應(yīng)性峽谷的深度反映了需要克服的不同物種宿主之間的屏障。然而，我們對(duì)病毒進(jìn)化和宿主轉(zhuǎn)換機(jī)制的理解還不完整，部分原因是無法調(diào)和對(duì)宿主內(nèi)病毒進(jìn)化的實(shí)驗(yàn)性發(fā)現(xiàn)和自然世界發(fā)現(xiàn)（Geoghegan and Holmes, 2018）。

▲圖5

長(zhǎng)期以來，人們一直認(rèn)為宿主轉(zhuǎn)換的主要決定因素是宿主A和B的進(jìn)化親緣性以及其傳播準(zhǔn)種的多樣性，但最近的研究表明，病原體機(jī)會(huì)（pathogen opportunity）可能是宿主轉(zhuǎn)換的主要決定因素（Anishchenko et al., 2006; Araujo et al., 2015）。從本質(zhì)上講，如果有足夠的機(jī)會(huì)，即使病毒對(duì)潛在宿主的適應(yīng)性較差，也可以適應(yīng)感染該宿主。這種影響是深遠(yuǎn)的。如果宿主切換是由機(jī)會(huì)驅(qū)動(dòng)的，例如，適用于SARS-CoV和CoV-2、Nipah和Hendra，那么傳染病的預(yù)防和控制將不僅需要關(guān)注傳染原本身，而且還要著重關(guān)注人類行為，尤其是動(dòng)物和人類的界限，例如在活禽市場(chǎng)中進(jìn)行采購、野生肉類的準(zhǔn)備和食用、集約化農(nóng)業(yè)/畜牧業(yè)、環(huán)境退化等其他人類行為（Allen et al., 2017; Carroll et al., 2018）。

如果我們要控制傳染病的出現(xiàn)，則需要更充分地理解這些謎團(tuán)（Dobson et al., 2020）。更完全地了解新型傳染病的晦澀機(jī)制，能使我們能夠通過以下方式預(yù)測(cè)其暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：a）監(jiān)測(cè)和表征潛在新型病毒的分類群，包括親緣關(guān)系可能最近的病毒，例如冠狀病毒、肝炎病毒、黃病毒、沙粒病毒和絲狀病毒；b）對(duì)可疑的高風(fēng)險(xiǎn)病毒類別進(jìn)行深入研究，以確定合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、用于疫苗研發(fā)的保守表位，以及抗病毒療法的準(zhǔn)確靶點(diǎn)；c）在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)潛在的人類傳播機(jī)制；d）在諸如畜牧業(yè)、野生動(dòng)植物接觸、控制嚙齒動(dòng)物、病媒和蚊子/虱子等領(lǐng)域建立完善的控制機(jī)制；e）制定環(huán)境、土地管理、野生動(dòng)植物保護(hù)/防控計(jì)劃；f）利用病毒學(xué)、信息學(xué)和技術(shù)領(lǐng)域的新方法來了解病毒的進(jìn)化，或預(yù)測(cè)疾病暴發(fā)的可能性（Allen et al., 2017）。

疾病的暴發(fā)反映出我們?cè)絹碓綗o法與自然和諧共處，這一點(diǎn)已經(jīng)得到了許多例證。多個(gè)世紀(jì)以來，城市化進(jìn)程和人群的擁擠導(dǎo)致了鼠類侵害和疫情，例如鼠疫、鼠傷寒和鼠咬熱。正在正在肆虐的COVID-19大流行提醒我們，如運(yùn)動(dòng)場(chǎng)館、酒吧、餐廳、海灘和機(jī)場(chǎng)等人類住所和活動(dòng)場(chǎng)所的過度擁擠，以及人類的地理遷移都在加劇疾病的擴(kuò)散。

與自然和諧相處需要人類對(duì)其行為作出改變，還要作出其他可能需要數(shù)十年才能實(shí)現(xiàn)的根本性改變——重建人類生存的基礎(chǔ)設(shè)施，從城市到房屋、工作場(chǎng)所、自來水和污水系統(tǒng)、娛樂場(chǎng)所和聚會(huì)場(chǎng)所。在這種轉(zhuǎn)變中，我們需要優(yōu)先考慮改變那些構(gòu)成傳染病風(fēng)險(xiǎn)的人類行為。其中的主要舉措是減少家庭、工作和公共場(chǎng)所的擁擠，并最大程度地減少環(huán)境破壞，例如森林砍伐、激進(jìn)的城市化和集約化畜牧業(yè)。同樣重要的是，我們需要消除全球貧困，改善環(huán)境衛(wèi)生和衛(wèi)生狀況，減少與動(dòng)物的不安全地接觸，從而限制人類和潛在人類病原體接觸的機(jī)會(huì)。值得注意的是，直到最近幾十年至幾個(gè)世紀(jì)，許多致命的大流行性疾病要么不存在，要么并不是什么重大的問題，這是一個(gè)非常有趣的“思想實(shí)驗(yàn)”。例如，霍亂直到十八世紀(jì)晚期才在西方國(guó)家為人所知，且僅因?yàn)槿祟悡頂D和國(guó)際間旅行而發(fā)展為大流行。這種認(rèn)識(shí)讓我們不得不懷疑，為了在最近幾個(gè)世紀(jì)內(nèi)實(shí)現(xiàn)生活上的改善（很可能是大多數(shù)改善），人類付出了高昂的代價(jià)——其一就是致命性疾病的暴發(fā)。即使我們不能回到古代，但我們是否至少可以借鑒那些時(shí)代的教訓(xùn)，向更安全的方向轉(zhuǎn)變現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展呢？這是所有人都需要回答的一個(gè)問題，針對(duì)所有社會(huì)群體及其領(lǐng)導(dǎo)者、哲學(xué)家、建設(shè)者、思想家，以及重視人類健康的環(huán)境決定因素并希望做出改變的人們。

總結(jié)及結(jié)論

SARS-CoV-2處在一系列致命的微生物列表上，這些微生物對(duì)人類構(gòu)成了巨大的威脅。它迫使我們重新考慮人類與自然世界的關(guān)系的本質(zhì)、作出反應(yīng)并調(diào)整適應(yīng)。新興的和重新出現(xiàn)的傳染病是人類生存的副現(xiàn)象，也反映了人類彼此之間以及與自然的相互作用。隨著人類社會(huì)的規(guī)模擴(kuò)大和復(fù)雜性增強(qiáng)，我們?yōu)檫z傳不穩(wěn)定的傳染原創(chuàng)造了無數(shù)機(jī)會(huì)，讓它們前赴后繼地涌入人類尚未填補(bǔ)的生態(tài)位中，而且我們還將繼續(xù)創(chuàng)造更大的空間。日光之下并無新鮮事，唯一新鮮的是，在我們?nèi)缃裆畹倪@個(gè)人類主導(dǎo)的世界中，日益走向極端的環(huán)境變化引發(fā)了來自自然界的強(qiáng)烈反對(duì)，且這種反對(duì)愈演愈烈。

科學(xué)必將為我們帶來許多救命的藥物、疫苗和診斷方法；然而，我們沒有任何理由相信，僅憑這些就能克服傳染病愈加頻繁的暴發(fā)和隨之而來的致命性威脅。證據(jù)表明，人類終將引來如槍林彈雨一般的冠狀病毒暴發(fā)，而SARS、MERS和COVID-19只是人類先行迎來的幾個(gè)例子。COVID-19大流行已被納入迅速擴(kuò)展的歷史性警示事件檔案中，它給我們?cè)俅吻庙懥司?，在以人類為主?dǎo)的世界中，我們的人類活動(dòng)與自然的相互作用極具侵略性和破壞性，在這種失衡的狀態(tài)中，我們會(huì)不斷激發(fā)出新的疾病。在可以預(yù)見的未來，我們?nèi)詫⑻幱谒罨馃嶂?。COVID-19是一個(gè)世紀(jì)以來最深刻的警醒之一，應(yīng)迫使我們開始認(rèn)真的集體性思考——人們應(yīng)該如何與自然界和諧共處，在考慮周到的情況下發(fā)揮創(chuàng)造性，即使我們時(shí)常會(huì)為自然界帶來不可避免的意外。

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