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西地那非制備工藝的制作方法 【技術領域】 [0001] 本發(fā)明屬于化學藥物領域，具體涉及一種西地那非的制備方法。 【背景技術】 [0002] 西地那非是由美國輝瑞研制開發(fā)的一種口服治療勃起功能障礙以及早泄的藥物， 對于勃起功能減退與早泄有非常顯著的改善，2000年7月在中國上市。 [0003] 西地那非作為藥用化合物見于中國專利"一種西地那非的制備方法（申請?zhí)?201210189780)"、中國專利"一種西地那非的合成工藝（申請?zhí)?01310698852)"、中國專利 "制備西地那非的方法（申請?zhí)?1124175)"。本發(fā)明與上述發(fā)明的起始物或反應路線不同。 【發(fā)明內(nèi)容】 [0004] 本發(fā)明的目的是提供一種西地那非的制備方法，通過以下步驟實現(xiàn)： (1) 將1-甲基-3-丙基-4- (2-乙氧基苯甲酰胺基）批唑-5-甲酰胺在堿性條件和氧 化劑催化作用下縮合成環(huán)，得到化合物II ; (2) 在鹵磺酸中加入化合物II，經(jīng)磺化反應生成化合物III ; (3) 化合物III用有機溶劑溶解，加入N-甲基哌嗪，經(jīng)過取代反應得到西地那非。 [0005] 反應路線如下： ':矣 X代表鹵素元素 F、Cl、Br、I。 【具體實施方式】 [0006] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進一步說明，應當指出，在不脫離本發(fā)明原理的 前提下，還可以做出若干變型和改進，這些也應視為屬于本發(fā)明的保護范圍。不能用其任何 形式對本發(fā)明進行限制。 [0007] 實施例1 (1) 將KOH (60. 5 mmol)溶于100 mL水中，加入5%高錳酸鉀溶液（9.7 mL)，攪拌，加入 化合物I (10 g，30. 28 mmol)(分3批加入），然后加入35 mL甲醇，加熱至90°C回流Ih; (2) 反應冷卻后，蒸除甲醇，加入2mol/L HCl溶液，調(diào)節(jié)pH值到1，然后乙酸乙酯萃?。?1*40 mL, 3*10 mL)； (3) 將萃取液依次用氨水（3*20mL)和飽和NaCl (15mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過 濾，減壓蒸餾，得化合物Π ; (4) 在21.5 1^氯磺酸中，于2〇-6〇1：下加入合成的化合物11(1〇8,32111111〇1)，分三批加 入，加畢，反應Ih ; (5) 將反應液傾入碎冰100 g中，析出固體(固體析出會粘連在燒杯中，處理時會因粘壁 而損失)，抽濾水洗，得化合物III ; (6) 將合成的化合物III (10g，24. 4mmol)懸浮于62. 5 mL甲醇中，加入N-甲基哌嗪（ 7. 32 g, 73. 15 mmol )，反應 3 h ; (7) 將反應液減壓濃縮，蒸干溶劑； (8) 向殘留物中加入乙酸乙酯（約為85 mL)萃取，有機層依次用氨水（3*37. 5 mL)和飽 和氯化鈉溶液（1*50 mL)洗滌； (9) 有機層用無水硫酸鈉3-5g干燥，然后過濾除去無水硫酸鈉； (10) 將濾液減壓濃縮蒸干溶劑，得到黃色固體，甲醇3*30ml洗滌。得到白色固體，即西 地那非。 [0008] 實施例2 (1) 將NaOH (2. 42 g，60. 5 mmol)溶于100 mL水中，加入5%高錳酸鉀溶液（9. 7 mL)， 攪拌，加入化合物I (10 g，30. 28 mmol)(分3批加入），然后加入35 mL乙醇，加熱至KKTC 回流Ih ; (2) 反應冷卻后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，調(diào)節(jié)pH值到1，然后三氯甲烷萃?。?1*40 mL, 3*10 mL)； (3) 將萃取液依次用飽和Na2C03 (3*20mL)和飽和NaCl (15mL)洗滌，然后用Na2S04 干燥，過濾，減壓蒸餾，得化合物II ; (4) 在21.5 11^氯磺酸中，于1〇-451：下加入合成的化合物11(1〇8,32111111〇1)，分三批加 入，加畢，反應2h ; (5) 將反應液傾入碎冰100 g中，析出固體(固體析出會粘連在燒杯中，處理時會因粘壁 而損失)，抽濾水洗，得化合物III ; (6) 將合成的XF2-2 (10g，24. 4mmol)懸浮于62. 5 mL甲醇中，加入N-甲基哌嗪（7. 32 g, 73. 15 mmol ),反應 I h ; (7) 將反應液減壓濃縮，蒸干溶劑；； (8) 向殘留物中加入三氯甲烷(約為85 mL)萃取，有機層依次用飽和Na2C03 (3*37. 5 mL)和飽和氯化鈉溶液（1*50 mL)洗滌； (9) 有機層用無水硫酸鈉3-5g干燥，然后過濾除去無水硫酸鈉； (10) 將濾液減壓濃縮蒸干溶劑，得到黃色固體，甲醇3*30ml洗滌。得到白色固體，即西 地那非。 [0009] 實施例3 (1) 將氨水（20ml)加入100 mL水中，加入30%雙氧水（9. 7 mL)，攪拌，加入化合物I (10 g, 30. 28 mmol)(分3批加入），然后加入35 mL乙醇，加熱至130°C回流Ih ; (2) 反應冷卻后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，調(diào)節(jié)pH值到1，然后乙酸乙酯萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL)； (3) 將萃取液依次用飽和Na2C03 (3*20mL)和飽和NaCl (15mL)洗滌，然后用Na2S04 干燥，過濾，減壓蒸餾，得化合物II ; (4) 在21.5 11^氯磺酸中，于〇-251：下加入合成的化合物11(1〇8,32111111〇1)，分三批加 入，加畢，反應2h ; (5) 將反應液傾入碎冰100 g中，析出固體(固體析出會粘連在燒杯中，處理時會因粘壁 而損失)，抽濾水洗，得化合物III ; (6) 將合成的化合物III (10g，24. 4mmol)懸浮于62. 5 mL乙醇中，加入N-甲基哌嗪（ 7. 32 g, 73. 15 mmol )，反應 I h ; (7) 將反應液40°C減壓濃縮，蒸干溶劑； (8) 向殘留物中加入乙酸乙酯(約為85 mL)萃取，有機層依次用飽和Na2C03 (3*37. 5 mL)和飽和氯化鈉溶液（1*50 mL)洗滌； (9) 有機層用無水硫酸鈉3-5g干燥，然后過濾除去無水硫酸鈉； (10) 將濾液40°C減壓濃縮蒸干溶劑，得到黃色固體，甲醇3*30ml洗滌。得到白色固體， 即西地那非。 [0010] 實施例4 (1) 將三乙胺（IOml)加入100 mL水中，加入30%雙氧水（9. 7 mL)，攪拌，加入化合物 I (10 g, 30. 28 mmol)(分3批加入），然后加入35 mL乙醇，加熱至130°C回流Ih ; (2) 反應冷卻后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，調(diào)節(jié)pH值到1，然后乙酸乙酯萃?。?1*40 mL, 3*10 mL)； (3) 將萃取液依次用氨水（3*20mL)和飽和NaCl (15mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過 濾，減壓蒸餾，得化合物Π ; (4) 在21.5 11^氯磺酸中，于-5-151：下加入合成的化合物11(1〇8,32111111〇1)，分三批加 入，加畢，反應2h ; (5) 將反應液傾入碎冰100 g中，析出固體(固體析出會粘連在燒杯中，處理時會因粘壁 而損失)，抽濾水洗，得化合物III ; (6) 將合成的化合物III (10g，24. 4mmol)懸浮于62. 5 mL乙醇中，加入N-甲基哌嗪（ 7. 32 g，73. 15 mmol )，反應 I h ; (7) 將反應液40°C減壓濃縮，蒸干溶劑； (8) 向殘留物中加入乙酸乙酯(約為85 mL)萃取，有機層依次用飽和Na2C03 (3*37. 5 mL)和飽和氯化鈉溶液（1*50 mL)洗滌； (9) 有機層用無水硫酸鈉3-5g干燥，然后過濾除去無水硫酸鈉； (10) 將濾液40°C減壓濃縮蒸干溶劑，得到黃色固體，甲醇3*30ml洗滌。得到白色固體， 即西地那非。 [0011] 實施例5 (1) 將NaOH (60.5mmol)加入IOOmL水中，加入30%雙氧水（9.7mL)，攪拌，加入化合 物I (10 g，30. 28 mmol)(分3批加入），然后加入35 mL乙醇，加熱至130°C回流Ih; (2) 反應冷卻后，蒸除乙醇，加入2mol/L HCl溶液，調(diào)節(jié)pH值到1，然后三氯甲烷萃取（ 1*40 mL, 3*10 mL)； (3) 將萃取液依次用飽和Na2CO3 (3*20mL)和飽和NaCl (15mL)洗滌，然后用Na2S04干 燥，過濾，減壓蒸餾，得化合物II ; (4) 在21.5 11^氯磺酸中，于〇-51：下加入合成的化合物11(1〇8,32111111〇1)，分三批加 入，加畢，室溫反應2h ; (5) 將反應液傾入碎冰100 g中，析出固體(固體析出會粘連在燒杯中，處理時會因粘壁 而損失)，抽濾水洗，得化合物III ; (6) 將合成的化合物III (10g，24. 4mmol)懸浮于62. 5 mL甲醇中，加入N-甲基哌嗪（ 7. 32 g，73. 15 mmol )，室溫下反應 I h ; (7) 將反應液40°C減壓濃縮，拉干溶劑； (8) 向殘留物中加入三氯甲烷(約為85 mL)萃取，有機層依次用氨水（3*37. 5 mL)和飽 和氯化鈉溶液（1*50 mL)洗滌； (9) 有機層用無水硫酸鈉3-5g干燥，然后過濾除去無水硫酸鈉； (10) 將濾液40°C減壓濃縮蒸干溶劑，得到黃色固體，甲醇3*30ml洗滌。得到白色固體， 即西地那非。 【主權項】 1. 一種西地那非的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn)： (1) 將1-甲基-3-丙基-4- (2-乙氧基苯甲酰胺基）批唑-5-甲酰胺(用化合物I表 示）在堿性條件和氧化劑催化作用下縮合成環(huán)，得到化合物II ; (2)在鹵磺酸中加入化合物II，經(jīng)磺化反應生成化合物III ; (3) 化合物III用有機溶劑溶解，加入N-甲基哌嗪，經(jīng)過取代反應得到西地那非。2. 反應路線如下：X代表鹵素元素F、Cl、Br、I。3. 根據(jù)權利要求書1所述的一種西地那非的制備方法，其特征在于，步驟（1)中的溶劑 為水、甲醇或乙醇，堿性試劑為NaOH、KOH、NH3、三乙胺等，氧化劑為高錳酸鉀、雙氧水等，加 熱回流時間為1-5小時，反應完成后，蒸出有機溶劑，用與水不互溶的有機試劑(包括乙酸 乙酯、三氯甲烷等）萃取，用干燥劑吸去水分后，蒸出有機試劑，干燥，得到化合物II。4. 根據(jù)權利要求書1所述的一種西地那非的制備方法，其特征在于，步驟（2)的反應溫 度為0-60°C，多余的鹵磺酸用冰反應去除。5. 根據(jù)權利要求書1所述的一種西地那非的制備方法，其特征在于，步驟（3) 的溶劑為乙醇、甲醇、甘油等，反應溫度為10-KKTC，反應時間為1-5小時，反應完成 后，加入與水不互溶的有溶劑(包括乙酸乙酯、三氯甲烷等)，用堿水和飽和氯化鈉洗去雜 質(zhì)，蒸干有機溶劑，再用有機溶劑重結(jié)晶。 【專利摘要】本發(fā)明提供一種西地那非的制備方法，以1-甲基-3-丙基-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺(用化合物Ⅰ表示)為起始原料，在堿性條件和氧化劑催化作用下縮合成環(huán)，得到化合物Ⅱ?；衔铫蛟邴u磺酸中經(jīng)磺化反應生成化合物Ⅲ?；衔铫笥糜袡C溶劑溶解，加入N-甲基哌嗪，經(jīng)過取代反應得到西地那非。反應路線如下：。 【IPC分類】C07D487/04 【公開號】CN105017255 【申請?zhí)枴緾N201410171700 【發(fā)明人】陳仁華, 漆又毛, 陳劍美 【申請人】浙江泰康藥業(yè)集團有限公司 【公開日】2015年11月4日 【申請日】2014年4月25日 |
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