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Akuammiline生物堿是一類含有五環(huán)結(jié)構(gòu)的單萜吲哚類生物堿家族，其代表性的結(jié)構(gòu)包括aspidophylline A（1），prcrinine（2），strictamine（3）， vincorine（4）等。此類化合物表現(xiàn)出多種藥理活性，因此成為化學(xué)家們的合成目標(biāo)。Akuammiline生物堿家族的另外兩個(gè)關(guān)鍵成員是corymine（5）和deformylcorymine（6）。最近，李超忠課題組報(bào)道了從N-硝基苯基色胺出發(fā)，經(jīng)21步合成(±)-corymine，其中炔丙基克萊森重排是立體專一性構(gòu)建C15-C20鍵的關(guān)鍵步驟。祖連鎖課題組報(bào)道了吲哚-3-酮經(jīng)19步合成(±)-deformylcorymin的策略。然而迄今尚未有上述化合物不對(duì)稱全合成的報(bào)道。近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所李超忠研究員課題組報(bào)道了(+)-corymine和(?)-deformylcorymine的對(duì)映選擇性全合成。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c00302）。 
（來源：J. Am. Chem. Soc.） (+)-Corymine的逆合成分析如Scheme 1所示。Corymine的四氫吡喃環(huán)可以通過酮7的立體選擇性還原來安裝。7中氮雜環(huán)庚烷結(jié)構(gòu)可由烯酮8經(jīng)立體選擇性的鎳介導(dǎo)的立體專一性7-endo環(huán)化構(gòu)建。吡咯烷基和環(huán)己烯基骨架可根據(jù)亞氨基酮A的分子內(nèi)親核氮-加成和丙二酸酯碳-加成建立。A中C2側(cè)鏈可由衍生自羥吲哚B的3H-吲哚-2-基三氟甲磺酸酯經(jīng)Suzuki偶聯(lián)引入。最后，B中季碳手性中心可以經(jīng)對(duì)映選擇性的銅催化丙二酸酯與3-溴代吲哚C加成得到。
（來源：J. Am. Chem. Soc.） 合成路線始于N-Ns-色胺（9）與(Z)-11,2-二溴丁-2-烯經(jīng)N-烯丙基化反應(yīng)得到的烯基溴化物10，其在t-BuOH-THF混合溶液中用NBS和水處理得到3-溴代吲哚11，兩步收率為95%。經(jīng)過對(duì)銅催化的不對(duì)稱加成反應(yīng)條件的篩選后，作者發(fā)現(xiàn)以以銅-雙(惡唑啉)絡(luò)合物[Cu]為催化劑，以N,N-二異丙基乙胺為堿，11與丙二酸二甲酯反應(yīng)，能以65%的收率和91% ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物(-)-12。 
（來源：J. Am. Chem. Soc.） (-)-12與三氟甲磺酸酐反應(yīng)生成的中間體13，其與9-(3,3-二乙氧基-丙基)-9-BBN（14）在Pd(PPh3)4催化下以54%的收率得到2-烷基化產(chǎn)物(-)-15（Scheme 3）。接著，(-)-15經(jīng)MnO2氧化產(chǎn)生亞胺酮(-)-16，收率為65%?；衔?-)-16在室溫下用EtONa處理，然后將對(duì)甲硫酚直接加入至所得混合物中，即可一步構(gòu)建[6.5.0]雙環(huán)骨架，并以兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式提供四環(huán)產(chǎn)物(-)-18，收率為66%。隨后 (-)-18在室溫下先與Meerwein試劑（Me3O·BF3）反應(yīng)，然后經(jīng)三甲基硅基三氟甲磺酸酯處理，一步完成了N-甲基化和EtOH消除，以72%的收率得到所需化合物(+)-8。 
（來源：J. Am. Chem. Soc.） 合成corymine的最后關(guān)鍵步驟是七元氮雜環(huán)壬烷環(huán)的構(gòu)建（Scheme 4）。經(jīng)過大量條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)在Ni(cod)2、NaI和Mg(OTf)2的存在下，(+)-8能以適中的收率得到環(huán)化產(chǎn)物(-)-7。然后作者利用KBH4立體選擇性還原(-)-7得到醇(-)-19?；衔?strong>19經(jīng)碳酸銫促進(jìn)的內(nèi)酯化反應(yīng)和DIBAL-H還原以82%的收率得到天然產(chǎn)物(+)-corymine（(+)-5） 。(-)-19經(jīng)LiCl處理選擇性脫除一個(gè)酯基，從而以71%的收率得到單一立體異構(gòu)體的(-)-deformylcorymine (-)-6。 
（來源：J. Am. Chem. Soc.） 上述合成策略還可以擴(kuò)展到其他akuammiline生物堿的全合成。Deformylcorymine與CS2及甲基碘反應(yīng)生成相應(yīng)的黃原酸酯，隨后經(jīng)三(三甲基甲硅烷基)硅烷和AIBN處理，以82%的收率獲得(-)-10-demethoxyvincorine（(-)-20）。  （來源：J. Am. Chem. Soc.） (-)-7經(jīng)連續(xù)的DIBAL-H還原和O-乙?；材茼樌玫?-)-3-epi-dihydrocorymine17-acetate（(-)-22，Scheme 5）。此外，(-)-7在LiCl和DMF中回流得到化學(xué)選擇性的脫酯化產(chǎn)物 (-)-23，其經(jīng)SmI2還原導(dǎo)致七元碳氮鍵斷裂。所得的中間體經(jīng)三乙基硅烷和BF3·Et2O進(jìn)一步還原得到(-)-2(S)-cathafoline（(-)-24）。 
（來源：J. Am. Chem. Soc.） 總結(jié)：通過合理的路線設(shè)計(jì)，作者利用市售的N-硝基苯基色胺經(jīng)11步反應(yīng)即實(shí)現(xiàn)了akuammiline生物堿(+)-corymine和(?)-deformylcorymine的首次不對(duì)稱全合成。該路線的關(guān)鍵步驟為：（a）通過銅催化3-溴代吲哚與丙二酸酯的對(duì)映選擇性加成反應(yīng)成功建立C7季碳手性中心；（b）通過親核C-和N-加成一步形成環(huán)己基和吡咯烷基環(huán)；（c）通過Ni(cod)2介導(dǎo)的烯基溴化物的7-endo環(huán)化以構(gòu)建氮雜環(huán)庚烷環(huán)。作者還將該策略擴(kuò)展至akuammiline家族中(-)-10-demethoxyvincorine（13步），(-)-2(S)-cathafoline（11步）和(-)-3-epi-dihydrocor-ymine17-acetate（12步）的全合成。
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