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咔唑骨架廣泛存在于天然產物和藥物分子中。很多含有咔唑單元的分子具有抗癌、抗瘧疾、抗真菌的作用，對于高血壓也有一定的緩解作用。因此發(fā)展咔唑骨架的高效構筑方法具有重要意義。在過去十幾年里，過渡金屬催化的C–H鍵官能團化得到了飛速發(fā)展。由于其具有很高的原子經濟性和步驟經濟性，C–H鍵官能團化被化學工作者廣泛應用于各種碳-碳和碳-雜鍵的構筑。該類反應雖然簡單高效，但是往往要依賴導向基配位導向來實現(xiàn)高選擇性的C–H鍵官能團化。而常用來作為導向基的基團（像吡啶、嘧啶、亞胺、羰基等）需要較為苛刻的條件才從目標產物結構中進行脫除。無痕導向基（反應過程中實現(xiàn)配位導向后可原位脫除）則有效解決了這一問題，大幅提高了反應的效率及應用性。近年來，羧基、醛基、亞硝基、氮氧化物以及吡啶酰胺作為無痕導向基輔助實現(xiàn)的C–H鍵官能團化工作陸續(xù)被報道。酰胺也是廣泛存在于天然有機骨架中的結構單元。近日，南開大學王佰全課題組實現(xiàn)了酰胺作為無痕導向基輔助的C–H鍵官能團化，在Cp*Rh(III)催化下，實現(xiàn)了酰胺作為無痕導向基的串聯(lián)C–H/C–C鍵斷裂及環(huán)化反應來高效構建環(huán)戊[b]咔唑衍生物。相關研究成果發(fā)表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03969）。 
王佰全教授課題組現(xiàn)有教授1名，副教授1名，博士生5名，碩士生7名，依托南開大學元素有機國家重點實驗室。課題組目前開展的研究工作包括：1. C–H鍵活化的金屬有機化學。通過分步和計量反應分離鑒定關鍵反應中間體，研究過渡金屬催化的C–H鍵活化反應的反應機理；基于對反應機理的理解，設計和發(fā)展新型高效的過渡金屬催化的C–H鍵活化及轉化反應。2. 過渡金屬聚合催化劑的設計合成及催化聚合反應。重點研究基于陰離子N-雜環(huán)卡賓配體的過渡金屬化合物的設計合成，研究它們在配位聚合、開環(huán)易位聚合等聚合反應的催化性能，開發(fā)具有自主知識產權的高效聚合催化劑。3. 過渡金屬催化的二氧化碳活化及轉化反應。利用二氧化碳作為C1資源，發(fā)展過渡金屬催化的有機底物與二氧化碳的C–C偶聯(lián)反應，合成高附加值的有機化合物。
王佰全，南開大學化學學院教授、博士生導師，現(xiàn)任南開大學化學學院副院長。1990、1993和1996年分別獲得南開大學學士、理學碩士和博士學位，導師周秀中教授。1996年7月留在南開大學化學系任教至今，歷任講師、教授、博士生導師。其中1997年3月至12月曾到香港中文大學化學系作訪問學者，導師謝作偉教授。1999年9月至2000年8月到德克薩斯大學奧斯汀分校作博士后研究，導師J. J. Lagowski教授。主要從事金屬有機化學及均相催化研究工作?？蒲谐晒塾嫲l(fā)表SCI收錄論文170余篇，授權中國發(fā)明專利11項。1998年獲教育部科技進步二等獎，2018年獲天津市教學成果一等獎，2019年獲寶鋼優(yōu)秀教師獎。2004年入選教育部“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”。中國化學會第29和30屆化學教育委員會委員，教育部大學化學課程教學指導委員會委員。 
南開大學王佰全教授課題組在過渡金屬催化的多重C–H鍵活化反應領域做了一系列創(chuàng)新性工作（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16163; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 4191; Org. Lett. 2016, 18, 2483; Org. Lett. 2016, 18, 2816; Org. Lett. 2016, 18, 5066; Chem. Commun. 2017, 53, 6343; Chem. Commun. 2018, 54, 9147）。通過過渡金屬催化多重C–H鍵活化來構筑一系列稠環(huán)化合物，這些分子在醫(yī)藥，材料等方面具有潛在的應用。之前有文獻報道，在Cp*Rh(III)催化下，可以實現(xiàn)N輔助的C–C鍵斷裂；而1,6-二炔類化合物可以在反應過程中利用炔烴的弱配位作用來起到類似導向基的作用。王佰全教授課題組利用酰胺作為導向基，先實現(xiàn)導向與一個炔烴單元的偶聯(lián)，再在另一個炔烴單元的輔助下實現(xiàn)C–C鍵的斷裂，進而實現(xiàn)環(huán)化反應，來高效地構筑咔唑骨架。該方法具有反應條件簡單，官能團兼容性好，底物適用范圍廣，產率高，區(qū)域選擇性好等優(yōu)點。 
圖1. 新型無痕導向基的設計 （來源：Org. Lett.） 作者以3-乙酰基取代的吲哚（1o）和1,6二炔（2a）為底物對反應進行了探索（圖2）。以[Cp*RhCl2]2為催化劑，AgSbF6為添加劑，Cu(OAc)2·H2O為氧化劑，DCE為溶劑，100 oC反應12小時以43%的核磁產率得到了目標產物。3-位羧基、甲?；Ⅴセ?、酰胺取代的吲哚都能給出相應的產物，其中1a效果最好。進而，作者以1a和2a為標準底物進一步優(yōu)化條件，確定了最佳條件：5 mol%的[Cp*RhCl2]2為催化劑，20 mol%的AgSbF6為添加劑，2.0當量的AgOAc為氧化劑，1.0 mL的DCE為溶劑，0.1 mmol的1a與0.12 mmol的2a，在100 oC氬氣條件下反應12小時。 
圖2. 導向基的篩選 （來源：Org. Lett.） 在最優(yōu)條件下，作者對底物適用范圍進行了考察。首先是吲哚類底物（圖3），反應投料放大到1 mmol時也能得到較高收率。吲哚的4,5,6,7位引入取代基，無論是供電子的取代基還是吸電子的取代基，都能得到不錯的收率（56-95%）。除了N-甲基吲哚，N-芐基吲哚也能給出88%的收率。N上沒有取代基的吲哚也能很好地發(fā)生該反應。噻吩類衍生物1m和1n也能發(fā)生該反應給出相應的含硫雜環(huán)化合物。接下來，作者對二炔底物進行了拓展（圖4）。在二炔的末端引入帶吸電子或者供電子的苯基，雜環(huán)如噻吩基團或者烷基都能得到不錯的收率（52–88%）。作者又對二炔的橋連基團進行了拓展。除了二酯以外，乙酰乙酸乙酯，二酮，如乙酰丙酮，達米酮，1,3-茚二酮對反應適應性也很好，其中達米酮，1,3-茚二酮還能得到螺環(huán)結構的化合物。以O或者N-Ts作為橋連取代基的二炔也可以得到不錯的產率。對于不對稱的二炔，因為電子效應的影響會得到兩種異構體產物，總收率也很高。 
圖3. 吲哚酰胺類底物適用性探究 （來源：Org. Lett.） 
圖4. 1,6-二炔類底物適用性探究 （來源：Org. Lett.） 為了更好地理解該反應的機理，作者展開了系列實驗探索。首先作者進行了控制實驗，發(fā)現(xiàn)1a在標準條件下是不能脫除導向基的，而且3-酰胺取代的吲哚底物和單炔不能發(fā)生反應，說明二炔的分子內在特性促成了反應的進行。其次，H/D交換實驗結果表明該體系中C–H鍵斷裂是不可逆的。平行的動力學同位素效應（KIE）實驗結果表明該反應C–H鍵的斷裂可能不包含在決速步中。競爭實驗表明富電子的吲哚類底物更容易發(fā)生該反應。 
圖5. 機理探究 （來源：Org. Lett.） 基于以上研究，結合文獻報道，作者提出反應的可能機理：[Cp*RhCl2]2在Ag鹽的作用下形成活性銠中間體Cp*RhX2；然后在酰胺基團輔助下通過協(xié)同金屬化（CMD）機理發(fā)生鄰位C–H鍵活化，形成五元環(huán)銠中間體I；二炔作為雙齒配體與銠配位形成中間體II；接下來一個炔單元遷移插入到C–Rh鍵，形成七元環(huán)中間體III，然后在另一個炔單元的輔助下經吲哚去芳構化生成五元環(huán)銠中間體IV；然后經傅克反應逆反應在醋酸根的輔助下實現(xiàn)了導向基的脫除，同時另一炔單元對Rh–C鍵遷移插入生成七元環(huán)銠中間體V；最后還原消除得到目標產物，同時產生的一價銠被醋酸銀氧化再生活性銠中間體，進入下一個催化循環(huán)。 
圖6. 可能的機理 （來源：Org. Lett.） 這一成果發(fā)表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03969）上，該論文的第一作者是南開大學博士生王衍偉，通訊作者是南開大學的王佰全教授。上述研究工作得到國家自然科學基金（No. 21672108）的資助。
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