相比于化療及放療，光動力療法具有非侵入性、低副作用以及高選擇性的特點，在臨床癌癥治療中具有很好的應(yīng)用前景。但光動力療法對氧氣的依賴導(dǎo)致其在腫瘤乏氧微環(huán)境中的治療效果欠佳。

近日，新加坡南洋理工大學(xué)的浦侃裔教授課題組結(jié)合化療與光動力療法，以協(xié)同治療的方式增強了癌癥治療的效果。相關(guān)成果以“Semiconducting Polymer Nano-prodrug for Hypoxia-activated Synergetic Photodynamic Cancer therapy”為題發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201814730）。

作者合成了一種具有腫瘤乏氧微環(huán)境響應(yīng)性的半導(dǎo)體聚合物納米前藥SPNpd。這種納米前藥主要由三個部分組成（Figure 1a）：光響應(yīng)性光動力學(xué)SPN核心、乏氧環(huán)境可切除的化學(xué)基團以及化療藥物、溴代異磷酰胺氮芥中間體（IPM-Br）。并且，作者以同樣的方法合成了不含化療藥物的半導(dǎo)體多聚物SPNc以突顯出SPNpd的優(yōu)點（Figure 1b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

SPNpd和SPNc均具有兩親性結(jié)構(gòu)，在水溶液中可組裝成納米顆粒。透射電子顯微鏡（TEM）結(jié)果顯示，SPNpd和SPNc具有均勻的球形形態(tài)，平均直徑約為30 nm，這與動態(tài)光散射（DLS）實驗結(jié)果一致（Figure 2a、2b）。在磷酸鹽緩沖液（pH=7.4）中，SPNpd和SPNc的zeta電位分別是-10.3和-13.7 mV。在PBS中儲存20天后，兩種納米顆粒的外觀和尺寸無明顯變化，這說明兩種納米顆粒具有較強的穩(wěn)定性（Figure 2c、2d、2e）。兩種SPNs具有類似的吸收光譜和熒光發(fā)射特征（Figure 2f、2g）。SPNpd和SPNc都具有很高的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率，均比吲哚菁綠（ICG）高18倍（Figure 2h）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了證明SPNpd能在腫瘤乏氧微環(huán)境中釋放化療藥物，作者用NTR和NADH模擬腫瘤乏氧微環(huán)境使SPNpd發(fā)生響應(yīng)，并用高效液相色譜儀監(jiān)測反應(yīng)結(jié)果。作者發(fā)現(xiàn)在乏氧響應(yīng)后，色譜圖的保留時間和出峰時間與化療藥物一致（Figure 3a、3b）。共聚焦顯微鏡實驗結(jié)果顯示，細(xì)胞吸取SPNpd和SPNc的效率是一樣的（Figure 3c）。細(xì)胞毒理實驗結(jié)果顯示，在808 nm NIR激光照射下，SPNpd和SPNc在正常氧濃度下對細(xì)胞的殺傷作用是一樣的；而在乏氧環(huán)境下，SPNpd的細(xì)胞毒性會遠(yuǎn)大于SPNc（Figure 3d、3e）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在靜脈注射SPNpd和SPNc 24 h后，小鼠腫瘤部位的熒光達(dá)到最強，且此時腫瘤部位的熒光大于肝臟的熒光，這說明兩種材料均能很好地聚集在腫瘤部位（Figure 4a、4b、4c）。在近紅外光的激發(fā)下，盡管小鼠腫瘤部位的溫度會漸漸升高，但都低于43 °C，可以很好地降低光熱對腫瘤治療的影響（Figure 4d、4e）。在光照治療15天后，注射SPNpd組的小鼠腫瘤小于注射SPNc和生理鹽水組的小鼠，并且免疫細(xì)胞實驗結(jié)果顯示SPNpd組的治療效果高于其他組（Figure 4f、4g、4h）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總而言之，作者合成了一種具有光動力效應(yīng)的半導(dǎo)體聚合物納米前藥SPNpd，該納米前藥能應(yīng)用于乏氧激活的腫瘤治療，實現(xiàn)光動力學(xué)療法和化療的高效協(xié)同治療。并且，這種半導(dǎo)體聚合物納米前藥在其他協(xié)同治療中也有很好的應(yīng)用前景。