強(qiáng)心藥在心源性休克中的應(yīng)用

綜述目的

心源性休克是一種復(fù)雜多變的疾病，強(qiáng)心藥是其治療的基石。雖然目前已發(fā)布了不少針對(duì)心源性休克藥物治療的臨床試驗(yàn)研究，但有關(guān)強(qiáng)心藥在心源性休克中的應(yīng)用還缺乏一個(gè)公認(rèn)、且被廣泛接受的決策法則。

最新研究成果

本文對(duì)心源性休克的病理生理學(xué)、強(qiáng)心藥和升壓藥的藥效學(xué)進(jìn)行了概括。強(qiáng)調(diào)每種藥物的適應(yīng)癥、潛在副作用、強(qiáng)調(diào)特殊的注意事項(xiàng)，并對(duì)近期指南進(jìn)行總結(jié)。

總結(jié)

最后，根據(jù)心源性休克的臨床分期提出強(qiáng)心藥和升壓藥的應(yīng)用以及可能的聯(lián)用方案。該方案可用于指導(dǎo)心源性休克的初步治療及潛在病因的調(diào)查。

前言

心源性休克是因心功能下降而導(dǎo)致心輸出量減少、終末器官低灌注以及組織缺氧等級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一種疾病狀態(tài)。重要的是，要認(rèn)識(shí)到它是一系列嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)異常，其臨床表現(xiàn)多樣，既可以表現(xiàn)為休克前期，也可以表現(xiàn)為爆發(fā)性心血管衰竭。這些年來，心源性休克的定義已從早期單純的血流動(dòng)力學(xué)定義演變?yōu)槟壳耙院?jiǎn)單臨床評(píng)估為基礎(chǔ)的更為實(shí)用的定義，由于具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)及國(guó)際指南的更新，這些評(píng)估在重癥監(jiān)護(hù)病房以外也能做到。SBP降低是心源性休克的一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即SBP＜90mmHg至少30分鐘，或需器械或藥物支持才能使SBP維持在90mmHg。終末器官的低灌注常表現(xiàn)為意識(shí)改變、四肢厥冷、血乳酸≥2mmol/L以及尿量減少（＜30ml/h）。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)雖然不是診斷心源性休克的先決條件，但在重癥監(jiān)護(hù)病房，若休克時(shí)心指數(shù)（CI）≤2.2L/min/m2或肺毛細(xì)血管楔壓≥15mmHg，通?？梢源_定診斷。

在心源性休克患者的治療中，強(qiáng)心藥起著至關(guān)重要的作用。它們屬于正性肌力藥，是心源性休克住院患者的一線用藥。由于其不良反應(yīng)（最重要的是心律失常和心肌缺血），強(qiáng)心藥應(yīng)短期使用，盡量避免長(zhǎng)時(shí)間給藥。本文將根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)回顧強(qiáng)心藥在心源性休克中的應(yīng)用，重點(diǎn)介紹如何根據(jù)心源性休克患者的具體情況選擇最恰當(dāng)?shù)乃幬铩?/span>

病理生理學(xué)

心源性休克的病理生理學(xué)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了嚴(yán)重心功能障礙導(dǎo)致中心及外周血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重受損的基本機(jī)制這一范疇。更具體一點(diǎn)說，觸發(fā)心源性休克進(jìn)展的刺激事件是心肌收縮力的急劇減退或惡化。隨著心肌收縮功能的減退，心輸出量進(jìn)一步降低，導(dǎo)致SBP嚴(yán)重降低，從而影響冠脈灌注。這可以加重冠脈灌注不足導(dǎo)致的心肌缺血，使心肌收縮功能進(jìn)一步減退，形成心源性休克的惡性循環(huán)。與嚴(yán)重心肌收縮功能障礙相似，外周血管要維持足夠的灌注壓，最初的代償機(jī)制就是外周血管收縮，最終可增加心肌做功，進(jìn)一步加重心肌收縮力降低、缺血和血管收縮，形成惡性循環(huán)，病情急劇惡化，直至整個(gè)心血管系統(tǒng)崩潰。由于心源性休克主要的病理生理學(xué)是嚴(yán)重的急性低心排綜合征，因此強(qiáng)心藥是其治療管理的重要組成部分。除了傳統(tǒng)的病理生理學(xué)考量之外，最近的資料還強(qiáng)調(diào)了促炎機(jī)制在心源性休克進(jìn)展中的作用。在心源性休克中可見各種促炎通路的激活(包括一氧化氮（NO）通路)，這在難治性心源性休克和循環(huán)衰竭終末期可導(dǎo)致炎性介質(zhì)、分子、及細(xì)胞因子等的過度分泌，直接和/或間接作用于血管，降低血管阻力。因此，鑒于心源性休克終末期導(dǎo)致病情惡化乃至明顯血管麻痹的病理生理因素，可用升壓藥治療心源性休克。最后，強(qiáng)心藥與升壓藥聯(lián)用可能是治療心源性休克患者的“理想”藥物。

指南

有關(guān)心源性休克強(qiáng)心藥的臨床研究還缺乏可靠的證據(jù)，主要是由于這一人群中非積極治療組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施存在困難。因此，指南和專家共識(shí)中關(guān)于使用強(qiáng)心藥治療心源性休克的建議主要是依賴較小的非隨機(jī)臨床研究的meta分析或?qū)＜乙庖?。在最近的ESC心衰指南和其他歐洲國(guó)家的建議中，都支持將去甲腎上腺素和多巴酚丁胺作為心源性休克的一線用藥。但是，最近兩項(xiàng)來自Cochrane數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)回顧的數(shù)據(jù)未能證實(shí)任何藥物在病死率方面優(yōu)于其他藥物，研究者認(rèn)為，藥物的選擇應(yīng)根據(jù)患者的具體情況高度個(gè)體化。心源性休克患者的異質(zhì)性高可能是導(dǎo)致該領(lǐng)域臨床研究結(jié)果不確定的原因。根據(jù)目前的建議，經(jīng)充分液體復(fù)蘇后血壓仍低（SBP <90mmHg）、同時(shí)伴有外周持續(xù)低灌注體征及/或癥狀的患者應(yīng)短期使用強(qiáng)心藥和升壓藥(IIB級(jí), C類)（表2）。

傳統(tǒng)的強(qiáng)心藥

強(qiáng)心藥和擴(kuò)血管藥已在心源性休克患者中廣泛應(yīng)用，根據(jù)其作用機(jī)制可分為三類：腎上腺素能激動(dòng)劑、磷酸二酯酶III抑制劑和鈣增敏劑。常用的強(qiáng)心藥推薦劑量及其主要特征見表1和表2。

腎上腺素能藥物

多巴酚丁胺

多巴酚丁胺可作用于心肌細(xì)胞的β腎上腺素能受體，主要發(fā)揮正性肌力作用。除此之外，多巴酚丁胺對(duì)脈管系統(tǒng)的作用要小得多，主要通過對(duì)平滑肌細(xì)胞的β2受體和α1受體的作用來擴(kuò)張血管、降低后負(fù)荷?；谏鲜鲎饔?，我們可以從機(jī)制上了解它在心源性休克患者中的作用，特別是心輸出量明顯下降的情況下。此外，已證實(shí)多巴酚丁胺可增加心源性休克患者的CI、降低乳酸和肺毛細(xì)血管楔壓（PCAWP），盡管要以心率增加為代價(jià)。因此，它被作為大多數(shù)心源性休克的首選藥物。但醫(yī)生應(yīng)充分了解其不良反應(yīng)并盡量縮短治療時(shí)間，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用多巴酚丁胺與死亡率、再次住院率及住院病死率、心律失常及嗜酸性粒細(xì)胞心肌炎的增加有關(guān)。最后，多巴酚丁胺在實(shí)際應(yīng)用中的限制還有它對(duì)長(zhǎng)期接受β受體阻滯劑的患者可能效果欠佳，且藥效會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱，這一現(xiàn)象叫作“快速耐受”。

磷酸二酯酶III受體抑制劑

米力農(nóng)

米力農(nóng)可通過抑制磷酸二酯酶III來增強(qiáng)心肌收縮力，磷酸二酯酶可降解環(huán)磷腺苷（cAMP），使細(xì)胞內(nèi)的cAMP增加。cAMP的增加可通過蛋白激酶A增強(qiáng)鈣內(nèi)流通道的磷酸化。而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高可增加肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白交聯(lián)，從而增強(qiáng)心肌收縮力。由于米力農(nóng)的作用機(jī)制獨(dú)立于β腎上腺素能途徑，因此它被認(rèn)為是一種有吸引力的強(qiáng)心藥，特別是對(duì)于長(zhǎng)期接受β受體阻滯劑的心源性休克患者。此外，米力農(nóng)同時(shí)還作用于血管床，促進(jìn)cAMP的合成，抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈的活化。通過這一作用，米力農(nóng)可使外周動(dòng)脈舒張，往往會(huì)降低SBP。米力農(nóng)主要的血流動(dòng)力學(xué)作用包括增加CI和降低PCWP，但已證實(shí)它對(duì)心源性休克患者的心率和乳酸水平?jīng)]有影響。與其他強(qiáng)心藥相似，有證據(jù)表明米力農(nóng)與不良的長(zhǎng)期心血管影響有關(guān)。具體來說，OPTIME-CHF 實(shí)驗(yàn)未證實(shí)米力農(nóng)在降低中期死亡率或心力衰竭住院率等方面優(yōu)于安慰劑，相反，它與心律失常和低血壓的發(fā)生率增加有關(guān)。實(shí)際上，米力農(nóng)可替代多巴酚丁胺用于長(zhǎng)期接受β阻滯劑的患者，對(duì)于SBP降低不嚴(yán)重（SBP 85–90mmHg）的患者，可與血管收縮藥聯(lián)用來抵消其外周血管舒張作用。

鈣增敏劑

左西孟旦

從作用機(jī)制來看，左西孟旦是一種有潛在應(yīng)用前景的強(qiáng)心藥，尤其適用于心源性休克患者。左西孟旦可增加心肌細(xì)胞肌鈣蛋白C對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的敏感性，從而增強(qiáng)心肌收縮力。由于左西孟旦對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度沒有影響，它似乎不會(huì)增加心肌的氧需和氧耗，也不會(huì)像其他強(qiáng)心藥那樣產(chǎn)生與心律失常相關(guān)的主要電解質(zhì)改變。因此，這些特征在高危心源性休克人群中顯得頗具吸引力。此外，由于其活性代謝產(chǎn)物的半衰期較長(zhǎng)(7–9 天)，左西孟旦對(duì)于想要停用強(qiáng)心藥的患者尤其有用。在心源性休克中，左西孟旦的另一個(gè)頗具有吸引力的作用是它之前所顯示的抗炎特性。特別要說的是，現(xiàn)已證明它能夠減少急性心衰患者的炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激標(biāo)志物。重要的是，其增強(qiáng)收縮力的機(jī)制與β腎上腺能途徑無關(guān)，因此，與米力農(nóng)相似，對(duì)長(zhǎng)期接受β受體阻滯劑的心源性休克患者來說，它比β腎上腺素能強(qiáng)心藥要好。由于左西孟旦可激活外周動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的ATP敏感性K通道，因此具有凈血管舒張作用。因此，在心源性休克患者中，左西孟旦要與升壓藥聯(lián)合使用。最后，左西孟旦的另一個(gè)有利的藥理學(xué)特征是不會(huì)快速耐受。

幾個(gè)有關(guān)急性心衰的隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)左西孟旦進(jìn)行了測(cè)試。早期研究(LIDO, RUSSLAN)證實(shí)，它在改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、死亡率及心衰惡化等方面優(yōu)于多巴酚丁胺。但在隨后進(jìn)行的大型試驗(yàn)(SURVIVE, REVIVE-II)中，先前那些有希望的結(jié)果并沒有得到復(fù)制。在SURVIVE 實(shí)驗(yàn)中，將AHF患者隨機(jī)分配到左西孟旦組和多巴酚丁胺組，兩組患者的6個(gè)月病死率沒有顯著差異。另外，雖然REVIVE-II試驗(yàn)證實(shí)左西孟旦可以改善心衰癥狀，但它沒有任何病死率方面的獲益；與安慰劑相比，它還會(huì)增加心律失常和低血壓的發(fā)生率。但是，目前還沒有關(guān)于左西孟旦治療心源性休克患者的大規(guī)模研究，只有系統(tǒng)回顧和較小研究的meta分析數(shù)據(jù)可以幫助我們了解其在心源性休克患者治療中可能起到的作用。雖然已有證據(jù)表明左西孟旦可改善心源性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（包括增加CI、SVO2及降低LV壓力），但最近的一項(xiàng)Cochrane分析表明，與多巴酚丁胺相比，上述改善并沒有轉(zhuǎn)化為臨床終點(diǎn)的改善。因此，普遍認(rèn)為左西孟旦是一種二線強(qiáng)心藥，可用于某些心源性休克患者，包括β受體阻滯劑所致的低灌注患者。

升壓藥

去甲腎上腺素

去甲腎上腺素作為廣泛應(yīng)用于心源性休克的升壓藥，也表現(xiàn)為正性肌力作用。它可作用于血管的a1腎上腺素能受體，發(fā)揮強(qiáng)大的升壓作用而升高血壓。此外，它還可以激活心肌細(xì)胞上的β1腎上腺素能受體，從而增強(qiáng)心肌收縮力，但不會(huì)明顯增加心率和氧耗。與其他升壓藥如多巴胺和腎上腺素相比，去甲腎上腺素的這一特征使它成為管理心源性休克的有力工具。在心源性休克患者中，去甲腎上腺素通常會(huì)與更強(qiáng)的強(qiáng)心藥或變力擴(kuò)血管藥聯(lián)合使用，以緩解后者降低血壓的作用。如下所述，越來越多的數(shù)據(jù)支持去甲腎上腺素在AHF和心源性休克中優(yōu)于其他升壓藥，已成為明確的一線用藥。

去甲腎上腺素vs.多巴胺

多巴胺隨著劑量的不同可作用于心血管系統(tǒng)的不同受體，包括多巴胺能1型受體、多巴胺能2型受體、a1腎上腺素能受體、和β1腎上腺素能受體。雖然認(rèn)為它對(duì)腎血管系統(tǒng)有益，但尚無數(shù)據(jù)支持多巴胺優(yōu)于去甲腎上腺素。SOAP-II試驗(yàn)納入了1679名休克患者，隨機(jī)分配到以多巴胺或去甲腎上腺素為一線升壓藥的組。雖然兩組患者的病死率相當(dāng)，但多巴胺組不良事件的發(fā)生（包括心律失常）更頻繁（24.1vs.12.4%，P＜0.001）。另外，隨后對(duì)SOAP-II進(jìn)行的事后分析表明，去甲腎上腺素在降低心源性休克亞組患者的死亡率方面優(yōu)于多巴胺（P=0.03）。

去甲腎上腺素vs.腎上腺素

腎上腺素是一種內(nèi)源性兒茶酚胺，常用劑量（>0.2ug/kg/ min）可刺激β1腎上腺素能受體和a1腎上腺素能受體，增強(qiáng)收縮力，使外周血管和肺血管收縮。但臨床研究表明，在心源性休克患者中腎上腺素不如去甲腎上腺素。具體來說，在Levy 等人的初步研究中對(duì)心源性休克患者使用腎上腺素或去甲腎上腺素進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，雖然兩種藥物的血流動(dòng)力學(xué)作用相似，但腎上腺素組的安全性顯然更差，與去甲腎上腺素組相比，其心律失常、乳酸性酸中毒、胃腸道低灌注和心動(dòng)過速的發(fā)生率更高。同一工作組的另一項(xiàng)研究(OPTIMA CC) 對(duì)57名急性心梗繼發(fā)心源性休克的患者使用腎上腺素和去甲腎上腺素進(jìn)行了比較。結(jié)果就療效的終點(diǎn)而言，兩藥的效果相當(dāng)，可以同等程度地增加CI和LVEF。但兩種方案的安全性存在明顯差異，腎上腺素組頑固性休克的發(fā)生率明顯高于去甲腎上腺素組（分別為27%和7%，P=0.0008），導(dǎo)致OPTIMA CC 試驗(yàn)提前終止。最后，最近Leopold等人對(duì)2583名心源性休克患者的病歷資料進(jìn)行meta分析后證實(shí)，接受腎上腺素的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是其他藥物治療方案的三倍[OR (95% CI), 3.3 (2.8–3.9)]。

去甲腎上腺素vs.血管加壓素

血管加壓素可與血管平滑肌細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)V1受體結(jié)合而發(fā)揮作用，使鈣離子內(nèi)流增加，從而收縮血管。血管加壓素本身并沒有任何收縮作用，理論上講，它在需要增加心輸出量的心源性休克中作用不及去甲腎上腺素。此外，與去甲腎上腺素相比，血管加壓素的安全性更差。但是，由于它對(duì)肺阻力和壓力沒有作用，因此對(duì)于以右心衰為主的心源性休克患者似乎更有吸引力。

根據(jù)心源性休克的復(fù)雜性及上述藥物的作用機(jī)制，可能的強(qiáng)心藥與升壓藥組合見圖1。

結(jié)論

現(xiàn)有強(qiáng)心藥都存在安全問題，包括各種副作用，特別是心律失常和長(zhǎng)期死亡率的增加。但在出現(xiàn)更安全的藥物之前，目前使用的強(qiáng)心藥仍廣泛應(yīng)用于心源性休克的一線治療。強(qiáng)心藥應(yīng)用的一般原則是，盡量在最短的時(shí)間內(nèi)以最小的劑量使用，同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的血流動(dòng)力學(xué)及臨床情況個(gè)體化、精細(xì)化給藥，目的是MAP和外周灌注恢復(fù)后及時(shí)停藥。根據(jù)現(xiàn)有資料，多巴酚丁胺和去甲腎上腺素是一線強(qiáng)心藥，其他藥物僅用于特殊患者。為了給病情最重的患者提供恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療服務(wù)，還需要安全性更好的新型藥物和更多的針對(duì)心源性休克患者的高質(zhì)量研究。