|
2020年《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》公布，肝癌治療迎來(lái)了大變革。
2020年7月18日下午，2020年《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”）新聞發(fā)布會(huì)在上海隆重召開(kāi)。本次指南更新內(nèi)容眾多，特別是在晚期肝癌系統(tǒng)性治療中更是大刀闊斧地增加了許多國(guó)際最新治療方案，讓中國(guó)肝癌診療迎來(lái)了天翻地覆的變化。對(duì)此，“醫(yī)學(xué)界”有幸在會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)邀請(qǐng)到南京金陵醫(yī)院劉秀峰教授對(duì)本次指南進(jìn)行解讀。中國(guó)肝癌診療曙光漸現(xiàn)，前方之路任重道遠(yuǎn)醫(yī)學(xué)界：目前中國(guó)肝癌的診療現(xiàn)狀如何？有哪些亟需解決的問(wèn)題？劉秀峰教授：中國(guó)肝癌跟歐美國(guó)家以及日本的肝癌特點(diǎn)都不太一樣，而且是一個(gè)發(fā)病大國(guó)，發(fā)病是第四位，死亡是第二位，所以有很多肝癌領(lǐng)域相關(guān)問(wèn)題亟待突破。其中，第一個(gè)問(wèn)題就是中國(guó)有80%左右的患者在初次確診的時(shí)候已經(jīng)是中晚期了，這個(gè)局面跟歐美國(guó)家有顯著的差異。因此，這也使得中國(guó)肝癌患者預(yù)后更差。除了乙肝外，酒精肝和脂肪肝，甚至一些自身免疫性疾病都可能引起肝癌，這些都是有待解決的問(wèn)題。此外，中國(guó)早期篩查的體系還有待于完善，唯有早診早治，才能提高肝癌整體的五年生存率。醫(yī)學(xué)界：在2020年版《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》發(fā)布會(huì)中，新版指南將“阿替利珠單抗 貝伐珠單抗”作為晚期肝癌一線(xiàn)治療的I級(jí)推薦（1A類(lèi)證據(jù)），請(qǐng)問(wèn)您如何解讀“T A”方案給晚期肝癌患者治療帶來(lái)的意義？劉秀峰教授：IMbrave150研究去年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲大會(huì)（ESMO ASIA）公布結(jié)果，目前國(guó)內(nèi)的適應(yīng)證申請(qǐng)已經(jīng)進(jìn)入了優(yōu)先審評(píng)的通道，很快就會(huì)通過(guò)國(guó)家的藥政部門(mén)通過(guò)。這種“T A”方案目前無(wú)論是在臨床試驗(yàn)還是臨床實(shí)踐當(dāng)中都獲得大家的認(rèn)可，也在普遍應(yīng)用，并且觀察到非常好的療效。這個(gè)方案雖然在中國(guó)的規(guī)范中可能還沒(méi)有作為I級(jí)推薦，但是我們的CSCO指南，以及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、ESMO指南、美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指南等國(guó)內(nèi)外指南都把它作為一線(xiàn)治療的優(yōu)先推薦。在晚期肝癌一線(xiàn)治療的諸多方案如侖伐替尼、索拉非尼中，作為優(yōu)先推薦的還是“T A”的模式，這預(yù)示著系統(tǒng)治療的單獨(dú)用藥時(shí)代即將結(jié)束，“T A”這兩種藥物的聯(lián)合不僅加快了起效的時(shí)間，還能延長(zhǎng)療效持續(xù)的時(shí)間，并且也確實(shí)大大提高了有效率。雖然“T A”方案的治療人群是中晚期患者，但是如果有這么好的有效率，就有可能實(shí)施轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化是指將原來(lái)不能手術(shù)的患者通過(guò)大幅度縮小腫瘤，甚至做到完全緩解，達(dá)到外科醫(yī)生可手術(shù)切除的適應(yīng)證，把腫瘤全部切掉。一旦完成轉(zhuǎn)化，患者的生存可想而知就可以大大延長(zhǎng)。因此，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)“T A”的聯(lián)合治療方案意義重大、深遠(yuǎn)。醫(yī)學(xué)界：IMbrave150研究中使用了免疫 靶向的聯(lián)合方案，給出令人滿(mǎn)意的答卷。您認(rèn)為該聯(lián)合方案取得成功的重要原因是什么？有哪些意義？劉秀峰教授：IMbrave150臨床研究是自2007年以后首次在肝癌一線(xiàn)治療中出現(xiàn)優(yōu)效的結(jié)果。從2007年到2017年，所有靶向藥物跟索拉非尼對(duì)比都以失敗告終。隨后，侖伐替尼在REFLECT研究中取得了非劣效的成績(jī)，但只是證明該藥不比索拉非尼差，并不是“優(yōu)于”的結(jié)果。在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，國(guó)產(chǎn)新藥多納非尼也取得了非劣效于索拉非尼的成績(jī)。因此，縱觀肝癌治療史，一線(xiàn)治療中IMbrave150研究是第一個(gè)取得“優(yōu)效”的試驗(yàn)。從該研究結(jié)果來(lái)看，無(wú)論是總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）還是客觀緩解率（ORR），“T A”方案與索拉非尼的差異都特別顯著。無(wú)論是從P值或風(fēng)險(xiǎn)比（HR）來(lái)分析，抑或是它的OS曲線(xiàn)、PFS曲線(xiàn)，“T A”方案都是要明顯優(yōu)于索拉非尼。此外，“T A”方案的生存曲線(xiàn)從一開(kāi)始就已經(jīng)跟索拉非尼明顯拉開(kāi)差距，這有別于既往PD-1單藥治療的研究。“T A”方案取得如此成績(jī)，原因包括免疫治療與抗血管生成的協(xié)同作用，雙管齊下的免疫聯(lián)合治療模式是IMbrave150研究成功的關(guān)鍵因素。醫(yī)學(xué)界：中國(guó)是世界肝癌大國(guó)，同時(shí)中國(guó)肝癌患者的特征與歐美國(guó)家有差異。請(qǐng)問(wèn)“T A”方案對(duì)中國(guó)肝癌人群的療效如何？您如何看待這一結(jié)果？劉秀峰教授：IMbrave150研究納入了194個(gè)中國(guó)患者，在中國(guó)亞組中分析發(fā)現(xiàn)中國(guó)患者與總?cè)巳合啾龋浞制诟?、預(yù)后更差。結(jié)果顯示，從HR值來(lái)看，“T A”方案對(duì)中國(guó)人群的生存獲益甚至要優(yōu)于全球人群（HR=0.44 vs 0.58）。由于中國(guó)患者是一群預(yù)后更差的患者，獲益也更多，因此我們對(duì)“T A”方案的需求也會(huì)更多。醫(yī)學(xué)界：本次的CSCO原發(fā)性肝癌指南更新眾多，可說(shuō)是改寫(xiě)了既往肝癌的治療格局。請(qǐng)問(wèn)您如何看待國(guó)內(nèi)未來(lái)肝癌診療的發(fā)展？①多學(xué)科深度聯(lián)合的治療模式是個(gè)大好的發(fā)展方向，通過(guò)各個(gè)科室醫(yī)生的齊心協(xié)力，給肝癌患者制定最符合的診療方案。②接下來(lái)就是聯(lián)合治療方案的選擇。我們知道肝癌的酪氨酸酶抑制劑（TKI）類(lèi)靶點(diǎn)藥物有六個(gè)——索拉非尼、多納非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼和阿帕替尼，單克隆抗體有兩個(gè)——雷莫蘆單抗和貝伐珠單抗。八個(gè)靶向藥物再加上三種類(lèi)別的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1、CTLA-4）讓肝癌的治療選擇眼花繚亂。為了探索最佳聯(lián)合方案，如果將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向藥物的組合都做臨床研究，就會(huì)有24（3×8）種不同的組合，更別說(shuō)同一類(lèi)藥物又有不同的研發(fā)單位，聯(lián)合幾乎是無(wú)止境。未來(lái)的聯(lián)合模式肯定會(huì)越來(lái)越多，但是我們必須認(rèn)識(shí)到有無(wú)預(yù)測(cè)指標(biāo)可以引導(dǎo)我們精準(zhǔn)篩選出適用人群。但是，肝癌異質(zhì)性大，我們到底要在哪個(gè)治療階段去實(shí)施聯(lián)合？適用人群有哪些？這都是未來(lái)值得探索的方向。③中國(guó)患者免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，從免疫表型上來(lái)看比歐美患者更適合免疫治療或者是免疫聯(lián)合治療，此外，免疫聯(lián)合方案再進(jìn)一步與局部治療進(jìn)行聯(lián)合（消融、射頻等）都是未來(lái)我們需要在中國(guó)患者中繼續(xù)前行的方向。醫(yī)學(xué)界：您認(rèn)為如何可以更好地針對(duì)中國(guó)肝癌患者及公眾進(jìn)行疾病的科普宣傳教育，建立對(duì)疾病的正確認(rèn)知？劉秀峰教授：我們國(guó)家肝癌患者發(fā)病年齡在50歲左右，男性居多（男女比例約為4:1）。試想，50多歲的男性大多是家里頂梁柱，一旦確診肝癌很容易使整個(gè)家庭的經(jīng)濟(jì)支柱崩塌。為了不耽誤患者的治療、減少治療費(fèi)用及時(shí)間，我們需要規(guī)范化的診療模式。因此，我們?cè)凇禖SCO原發(fā)性肝癌診療指南》里強(qiáng)調(diào)了規(guī)范的多學(xué)科協(xié)作診療（MDT）的重要性。對(duì)于任何的肝癌患者，我認(rèn)為都一定要進(jìn)行MDT，并且MDT的組成應(yīng)該隨著患者的病情變化而做出針對(duì)性的科室專(zhuān)家調(diào)整，這樣的話(huà)才算是真正為患者服務(wù)。同時(shí)，我們也要告訴患者國(guó)內(nèi)有大量的免費(fèi)臨床試驗(yàn)可以參加，來(lái)減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最后，加強(qiáng)患者教育非常重要，有助于提高患者依從性及對(duì)不良反應(yīng)的處理能力，遵從醫(yī)囑進(jìn)行治療，達(dá)到更佳的生存預(yù)后。②阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（1A類(lèi)證據(jù)）。①侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗（2B類(lèi)證據(jù)）；②奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗（2B類(lèi)證據(jù)）；③阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗（2B類(lèi)證據(jù)）。①刪除“PD-1 單抗（包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗等）（2A 類(lèi)證據(jù)）”，替換為“PD-1 單抗（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗等）（2A 類(lèi)證據(jù)）”；②新增阿帕替尼（1A 類(lèi)證據(jù)）。①刪除“卡博替尼（1B 類(lèi)證據(jù)）”，替換為“卡博替尼（1A 類(lèi)證據(jù)）”；②增加“既往使用過(guò)索拉非尼者可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4（2A 類(lèi)證據(jù)）”和“既往使用過(guò)奧沙利鉑為主的方案者可考慮卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（2B 類(lèi)證據(jù)）”。增加納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（2A 類(lèi)證據(jù)）。Ⅱb-Ⅲ期，Ⅲ級(jí)專(zhuān)家推薦增加“某些情況下可以考慮進(jìn)行術(shù)前新輔助治療（誘導(dǎo)治療），致腫瘤縮小降期后再行切除術(shù)”。①介入治療：Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦中“2類(lèi)證據(jù)”替換為“2A類(lèi)證據(jù)”；②免疫治療：Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦刪除“胸腺肽α1（2B類(lèi)）”，替換為“CIK細(xì)胞（2A類(lèi)證據(jù)）”，Ⅲ級(jí)專(zhuān)家推薦增加“胸腺肽α1（3類(lèi)證據(jù)）”；③化療和靶向治療：Ⅲ級(jí)專(zhuān)家推薦中“索拉非尼（3類(lèi)證據(jù)）”替換為“索拉非尼（2B類(lèi)證據(jù)）”。①臨床分期Ⅱ期：“Ⅱ級(jí)推薦”增加“經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE） 索拉非尼（2A類(lèi)證據(jù)）”；②臨床分期Ⅲ期-Ⅲb：“Ⅱ級(jí)推薦”增加“肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC） 系統(tǒng)治療（2A類(lèi)證據(jù)）”；③臨床分期Ⅲ期：“Ⅲ級(jí)推薦”增加“對(duì)于部分肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者，可以酌情使用HAIC治療（2B類(lèi)證據(jù)）”。Ⅰ期：Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦刪除“2-3個(gè)癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌（2A 類(lèi)證據(jù)）?！?/span>①小肝癌不宜手術(shù)或不愿手術(shù)者：Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦刪除“立體定向放療（SBRT）與射頻消融療效類(lèi)似”，替換為“SBRT 的生存獲益與手術(shù)切除或消融治療相類(lèi)似”。②聯(lián)合TACE治療：刪除Ⅲ級(jí)專(zhuān)家推薦“放射治療后腫瘤縮小，部分患者可獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)生存（3類(lèi)證據(jù)）”。③增加適應(yīng)證：“降期后手術(shù)或可切除的伴門(mén)脈癌栓肝細(xì)胞癌（HCC）術(shù)前新輔助”；Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦：“放療后腫瘤縮小或降期，或作為新輔助放療，部分患者可能因此獲得手術(shù)機(jī)會(huì)；延長(zhǎng)生存（1B 類(lèi)證據(jù)）。等待供肝期間的橋接治療：Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦增加了“SBRT”。①HBV 相關(guān)肝癌：Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦刪除“恩替卡韋、替諾福韋酯（1A 類(lèi)證據(jù)）”，替換為“恩替卡韋（1A 類(lèi)）；富馬酸替諾福韋酯（1A 類(lèi)證據(jù)）；丙酚替諾福韋（1A 類(lèi)證據(jù)）”。刪除Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦“替比夫定（1B 類(lèi)證據(jù)）”。刪除Ⅲ級(jí)專(zhuān)家推薦“阿德福韋酯、拉米夫定（1B 類(lèi)證據(jù)）”。②HCV 相關(guān)肝癌：Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦增加“直接抗病毒藥物（DAAs）（1A 類(lèi)證據(jù)）”。刪除Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦“DAAs（2A 類(lèi)證據(jù)）”。
劉秀峰教授 南京金陵醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任/主任醫(yī)師 CSCO肝癌專(zhuān)家委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)CSCO膽道腫瘤專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員CSCO胰腺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員[1]Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2020;382:1894-905. DOI: 10.1056/NEJMoa1915745
|
