Frontiers in Oncology》 雜志2020年6月26日在線發(fā)表意大利、德國、法國、荷蘭、奧地利、瑞士等國Enrico Franceschi, Didier Frappaz,  Roberta Rudà,等十二位學(xué)者聯(lián)合撰寫的綜述《成人罕見中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤概述。Rare Primary Central Nervous System Tumors in Adults: An Overview》（doi: 10.3389/fonc.2020.00996）。

III級腦膜瘤和間質(zhì)性非腦膜上皮性顱內(nèi)腫瘤（Mesenchymal Non Meningothelial Intracranial Tumors）

3級腦膜瘤

間變腦膜瘤（Anaplastic meningiomas）占腦膜瘤的1-3%，表現(xiàn)有惡性細胞學(xué)(類似于癌、黑色素瘤或高級別肉瘤)和/或有絲分裂活性顯著升高。除了有絲分裂活性高外，許多間變腦膜瘤還表現(xiàn)有廣泛性壞死，其Ki-67腫瘤細胞增殖指數(shù)達20%或更高。根據(jù)WHO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類，間變性腦膜瘤為III級。罕見的橫紋肌樣和乳頭狀腦膜瘤（papillary meningioma ）也屬于III級。復(fù)發(fā)率高，并可能轉(zhuǎn)移到顱外部位。間變性腦膜瘤的預(yù)后較差，中位總體生存期（OS）小于1年。

從分子上看，間變性腦膜瘤的NF2畸變率高。在20%的WHO III級腦膜瘤中發(fā)現(xiàn)TERT啟動子的熱點突變(在WHO I級和II級腦膜瘤中分別為1.7和5.7%)，且與不良預(yù)后相關(guān)。在橫紋肌腦膜瘤（rhabdoid meningiomas）中，已發(fā)現(xiàn)BAP1基因的種系和體細胞突變可能與不良結(jié)果有關(guān)。表觀遺傳特征已被證明與腦膜瘤的臨床病理特征相關(guān)，而間變性腦膜瘤與不利的特異性甲基化特征相關(guān)(MC-mal和MC-int B)。

對于間變性腦膜瘤，在最初診斷時的治療策略應(yīng)以根治性切除為目標(biāo)，然后以至少54至60Gy，每1.8-2.0Gy分割放射治療(可能在次全切除術(shù)后對殘留腫瘤體積推量照射10Gy)。對于復(fù)發(fā)性間變性腦膜瘤沒有循證治療建議，但通常建議切除或放療，如果可能的話。間變性腦膜瘤的藥物治療仍處于實驗階段，沒有特定藥物的療效已被證明。

孤立性纖維瘤/血管周細胞瘤

孤立性纖維瘤/血管周細胞瘤的發(fā)病率占所有的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的<1%。它最常見于成年人，通常以硬腦膜為基礎(chǔ)。組織學(xué)上，孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤表現(xiàn)為具有纖維母細胞模式的間質(zhì)性腫瘤。經(jīng)常可以觀察到在4 12q13位點的基因組倒置導(dǎo)致NAB2和STAT6基因融合。檢測核STAT6表達或檢測NAB2-STAT6融合是確診孤立性纖維腫瘤/血管周細胞瘤的重要方法。兩種主要的表型得到描述:典型的孤立性纖維性腫瘤表型的特征是無模式的組織形態(tài)學(xué)（pattern-less histomorphology），豐富的膠原基質(zhì)和罕見的核分裂。相比之下，血管周細胞瘤表型表現(xiàn)為高細胞性，有絲分裂活性增加和壞死。這兩種表型屬于中等惡性腫瘤的同一腫瘤譜系，隨著有絲分裂活性增加和壞死，局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。

孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤的藥物治療還處于實驗階段，因為沒有有效的藥物被鑒定出來。在一項小規(guī)模無對照的II期研究中抗血管生成多酪氨酸激酶抑制劑阿西替尼(axitinib)顯示出一些有前景的活性，該研究納入晚期或進展孤立性纖維瘤，應(yīng)該在進一步的研究中得到驗證。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤

原發(fā)性大腦淋巴瘤(PCL)是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，占原發(fā)性腦腫瘤的5%(83)。它可能與腦膜(15%-20%)、眼睛(10%-20%)和脊髓(5%)的淋巴瘤的部位有關(guān)，但以無任何全身系統(tǒng)性病變來定義。主要發(fā)生在艾滋病或器官移植的情況下的免疫缺陷，是唯一公認的危險因素，但由于艾滋病抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的改進，它主要發(fā)生在具有免疫力(immunocompetent)的患者，中位年齡為65至70歲。

臨床表現(xiàn)通常是亞急性和非特異性的，取決于疾病在大腦中的位置。在MRI上，該病典型表現(xiàn)為一個或幾個深部和腦室周圍擴張性病變，在注射釓劑后表現(xiàn)為典型的強烈且通常相當(dāng)均勻的增強，但也有不典型的表現(xiàn)，類似于其他腦瘤，或沒有對比增強。在免疫功能低下的患者中，對比增強最常見的是周圍性的中樞性壞死。灌注、彌散和波譜序列可用于直接診斷。

在大多數(shù)情況下，診斷是通過在使用類固醇之前應(yīng)該進行的腦部活檢術(shù)來確定的，而類固醇可導(dǎo)致活檢假陰性(淋巴瘤消失)。在相關(guān)腦膜或眼部受累的情況下，如果病變在MRI上有典型表現(xiàn)，并且在腦脊液或玻璃體分析中發(fā)現(xiàn)單克隆淋巴瘤細胞，則可以避免進行腦部活檢。所有疑似患者在考慮進行腦部活檢前應(yīng)進行腰椎穿刺細胞學(xué)和流式細胞術(shù)分析和至少有裂隙燈和眼底檢查的眼科檢查。超過90%的病例病理診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤，多為ABC型。免疫缺陷（immunocompromised）患者的腫瘤通常為EBV陽性，有免疫功能的（immunocompetent）患者為EBV陰性。分期還應(yīng)包括全身CT掃描和/或FDG-PET掃描，以排除全身系統(tǒng)性部位的疾病。

通常用于全身性淋巴瘤的治療對原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCL）無效。PCL的治療包括靜脈高劑量氨甲蝶呤(HD MTX)為主的綜合化療（polychemotherapy）。對利妥昔單抗（rituximab）的使用存在爭議。腫瘤對化療高度敏感，有40% - 60%會完全緩解，但復(fù)發(fā)非常頻繁，尤其是在治療結(jié)束后的頭幾個月。為了降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險，可以對初始化療反應(yīng)良好的患者進行鞏固性治療，有兩種選擇:全腦放療(WBRT)或高劑量化療-自體干細胞移植(HCT-ASCT)。然而，高劑量氨甲蝶呤(HD MTX)聯(lián)合全腦放療(WBRT)將患者暴露于遲發(fā)的神經(jīng)毒性的風(fēng)險。這種風(fēng)險在治療后經(jīng)常發(fā)展為癡呆和嚴重步態(tài)障礙的老年患者中尤為重要，因此60歲以上的患者已逐漸放棄全腦放療(WBRT)。高劑量化療-自體干細胞移植(HCT-ASCT)僅限于60-65歲、臨床條件良好的患者。

年齡和Karnofsky性能狀態(tài)是最被公認的預(yù)后因素，而其他因素的預(yù)后價值存在爭議(腦脊液蛋白、血液乳酸脫氫酶LDH、化療早期反應(yīng)或分子因素如染色體6q丟失等)。該病的預(yù)后仍然很嚴重，大多數(shù)研究的中位總體生存期（OS）為30- 60個月，但最近一項以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，長期的生存率提高(5年的OS為38%)。

生殖細胞性腫瘤

顱內(nèi)生殖細胞性腫瘤(GCT)起源于原始性生殖細胞，其異常遷移發(fā)生在軸向(即軸向)，也就是鞍上、松果體區(qū)域，有10%是雙灶性的bifocal)。

病理可能包括以下一種(純)或幾種(混合)的成分，這些成分在有限的活檢中可能不全部出現(xiàn)。生殖細胞瘤（germinoma）是最常見的組織，由未分化的細胞和一些合體滋養(yǎng)層細胞組成(這解釋了為什么生殖細胞瘤可能分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)并伴有炎癥浸潤。胎盤樣堿性磷酸酶(PLAP)免疫組織化學(xué)染色陽性。其他成分可能表現(xiàn)出胚胎外和/或體細胞的異常分化:卵黃囊腫瘤有甲胎蛋白(AFP)和糖甘酸3（glypican 3）染色；絨毛膜癌由(細胞滋養(yǎng)層cytotrophoblastic)單核細胞和多核細胞(合體滋養(yǎng)層syncytiotrophoblastic)細胞組成，有HCG染色；CD30胚胎癌染色?；チ鲆词浅墒斓?，存在所有的三個胚層，要么是未成熟的，未成熟的主要是神經(jīng)組織的不同成分。每個成分對治療都有特定的敏感性，生殖細胞瘤非常敏感，畸胎瘤對放化療耐藥(表明需要手術(shù)切除)，其他成分介于兩者之間。

男性占優(yōu)勢，特別是生殖細胞瘤，有種族優(yōu)勢(亞洲)和年齡分布:畸胎瘤和純卵黃囊腫瘤主要局限于嬰兒和兒童，而其他腫瘤的發(fā)病率在青春期和成年早期達到高峰，并顯示等臂染色體12p或12p擴增。

在松果體部位，Parinaud綜合征和/或顱內(nèi)壓升高可被及時識別。在成年人中，鞍上部位的癥狀-尿崩癥、視野損傷或青春期起病的變化往往被長期忽視?；坠?jié)區(qū)生殖細胞瘤發(fā)生在亞洲患者，有長期的局灶性障礙和/或神經(jīng)退化的病史。

松果體腫瘤可延伸至第三和/或第四腦室，并侵襲丘腦區(qū)域。鞍上腫塊累及垂體柄和第三腦室，壓迫或侵襲視交叉。原發(fā)腫瘤傾向于沿腦室壁播散，即使在放射影像學(xué)檢測不到時也常引起內(nèi)分泌紊亂:垂體后亮點消失與尿崩癥有關(guān)。在計算機斷層掃描上，生殖細胞瘤呈等到高信號，有時有鈣化，MRI上呈等或低信號，有中度到明顯均勻的釓劑強化，表觀彌散系數(shù)值下降。彌散加權(quán)成像與Langerhans細胞組織細胞增生癥和淋巴細胞性垂體炎相似，但與顱咽管瘤和膠質(zhì)瘤不同。雙病灶腫瘤(如松果體和鞍上)是一種特殊的實體，而不是轉(zhuǎn)移性疾病，是典型的生殖細胞性腫瘤（GCT）。當(dāng)(實質(zhì)，脂肪和鈣化)三個部分出現(xiàn)時，可能提示畸胎瘤?；咨窠?jīng)節(jié)生殖細胞瘤MRI顯示大腦腳、基底神經(jīng)節(jié)和/或大腦半球萎縮。脊柱MRI最好在術(shù)前進行，以避免血性偽影，應(yīng)該尋找結(jié)節(jié)和/或線性強化。如有疑問，應(yīng)在矢狀位和軸位序列上重復(fù)檢查。

測定血清和腦脊液中的標(biāo)志物。絨毛膜癌分泌總的HCG，生殖細胞癌和胚胎癌分泌的總HCG水平較低?？侶CG測量HCG和β亞單位的細胞色素，以mUI/ml表示。10%的病例腦脊液細胞學(xué)呈陽性。

最初的戰(zhàn)略需要多學(xué)科的方法。最初的工作流程是至關(guān)重要的，包括顱腦脊髓MRI，測定血液和腦脊液中的標(biāo)志物(AFP和HCG)，腦脊液的細胞學(xué)。不完全分期的生殖細胞瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率從4%增加到24%。除了日本的策略(稍后解釋)，如果(血清和/或CSF)標(biāo)志物是陽性的，或者對于非分泌性雙灶性腫瘤(最有可能是生殖細胞瘤)，不需要組織學(xué)確認。否則，可采用開顱手術(shù)、立體定向活檢術(shù)或內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)來獲得組織學(xué)證據(jù)。后者通常用于緩解腦積水，并能就此檢查腦室。在腦室鏡檢查中檢測到的腦室結(jié)節(jié)，如果在MRI上不能檢測到，就不符合轉(zhuǎn)移瘤患者的資格。

美國和歐洲的組織定義兩類:生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤。局部的生殖細胞瘤最初在SIOP(國際兒童腫瘤協(xié)會International Society of Pediatric Oncology)GCT 96方案中治療，顱腦脊髓照射（CSI）為24 Gy，局部推量16 Gy，或依托泊苷etoposide -卡鉑carboplatin-異環(huán)磷酰胺 ifosfamide (CarboPEI)聯(lián)合治療，然后40 Gy的局部推量。由于前面的方案潛在的神經(jīng)毒性,后者則有過度的腦室復(fù)發(fā),當(dāng)前CGTII SIOP 方案探討同樣誘導(dǎo)化療后對全腦室的照射(WVI) 24 Gy ，且只在病人之前沒有達到完全緩解(CR)，才照射16-Gy推量。兒童腫瘤學(xué)小組(COG)推出的ACNS 1123，探討依托泊苷-卡鉑聯(lián)合治療，隨后對達到CR的患者進行18 Gy的全腦室照射（WVI）治療，再行12 Gy推量治療，或分別給予24 Gy和12 Gy。

在兩個連續(xù)的SIOP試驗中，用異環(huán)磷酰胺-依托泊苷-順鉑(PEI)治療局部非生殖細胞瘤，隨后對原發(fā)灶進行54 Gy推量治療。由于SIOP-GCT96隊列報告對AFP>1000的t患者和/或化療后持續(xù)存活的腫瘤患者預(yù)后較差，SIOP-GCTII探討了在這些高危患者放療前高劑量治療后干細胞挽救的作用。ACNS 0122給予依托泊苷-卡鉑-異環(huán)磷酰胺，及行36 Gy的CSI和對CR的患者行18 Gy的推量治療，使用高劑量依托泊苷-噻替哌（thiotepa）鞏治療，及干細胞解救后行CSI。5年的總體生存率為93%。目前針對非生殖細胞瘤的ACNS 1123研究將照射野降低到全腦室照射（WVI）的可行性。復(fù)發(fā)性生殖細胞瘤患者的總體預(yù)后仍然良好。復(fù)發(fā)的非生殖細胞瘤生殖細胞性腫腺可以被挽救，盡管長期結(jié)果較差。

由于所有日本患者都能從組織學(xué)文獻中獲益，因此采用了三類策略。純生殖細胞瘤在使用三個療程依托泊苷和卡鉑的同時進行24 Gy的全腦室照射（WVI）時，2年總體生存率（OS）達到97%。中間組(分泌HCG的生殖細胞瘤以及生殖細胞瘤和未成熟畸胎瘤組成的混合性腫瘤)接受類似的治療，增加腦室劑量(30Gy)和局部推量(20Gy)；他們的10年總體生存率為89%。高危組(非生殖細胞瘤性腫瘤)接受3療程鉑-依托泊苷-異環(huán)磷酰胺聯(lián)合全腦照射(30 Gy)、局部推量(30 Gy)和脊柱放療(24 Gy)；們的10年總體生存率為58%。在正在進行的研究中，中間組的策略包括類似的化療，減少對腦室的劑量(23.4Gy)和增加對腫瘤床的推量(27Gy)。高危組接受30.6 Gy的CSI外加30.6 Gy的額外腫瘤推量，同時接受鉑-依托泊苷-異環(huán)磷酰胺的維持療程。

顱內(nèi)(非)生殖細胞瘤的生物學(xué)是滯后的，因為在大多數(shù)化療初治患者缺乏可用的腫瘤組織。顱外腫瘤中KIT(26%)、KRAS(15%)、NRAS(5%)突變相似；除KIT)、mTor(8%)、CBL (11%)， AKT1拷貝增益(19%)。未來可能有效的藥物包括舒尼替尼（sunitinib）和mTOR抑制劑。胚胎癌cd30陽性，可受益于色瑞替尼（brentuximab vedotin）。

液體活檢，特別是腦脊液活檢，是組織取樣的一種有吸引力的替代方法；miRNAs是對治療有反應(yīng)的腫瘤腫塊隨訪的潛在候選者。