1 典型病例

患者，女，27歲時無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、頭疼伴四肢麻木，查血常規(guī)示血小板1375×10°/L，血紅蛋白122g/L，白細(xì)胞10.1×10°/L，體檢未發(fā)現(xiàn)異常，隨行骨髓檢查，骨髓涂片：粒、紅、巨三系增生，血小板成小堆分布；骨髓病理：增生較活躍（70%），成熟的巨核細(xì)胞增多，網(wǎng)狀纖維染色0級；骨髓細(xì)胞染色體核型正常；JAK2/V617F基因陽性，突變頻率29%；CALR基因陰性；MPL基因陰性；BCR/ABLP210、P190陰性。

確診為原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET），

診斷依據(jù)：

①血小板計(jì)數(shù)>450×10°；

②骨髓主要是成熟的巨核細(xì)胞增多；

③排除慢性粒細(xì)胞白血病，真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化，骨髓增生異常綜合征以及符合WHO標(biāo)準(zhǔn)的其他髓系腫瘤；

④存在JAK2基因突變。

隨后給予患者干擾素alb（300萬單位，隔日1次，皮下注射）治療，血小板逐漸降為475×10°/L，并給與拜阿司匹林（100mg每日1次）抗血小板治療，患者頭暈、頭疼及四肢麻木癥狀減輕，半年后查JAK2/V617F基因仍為陽性，突變頻率10%，隨后持續(xù)治療并懷孕生育一子。

37歲時發(fā)現(xiàn)脾重度腫大，肋下20cm，血常規(guī)示血小板550×10°/L，血紅蛋白90g/L，白細(xì)胞20.1×10°/L，查骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色2級，JAK2/V617F基因?yàn)殛栃?，突變頻率40%，

診斷為ET 后骨髓纖維化，

診斷依據(jù)為：

①此前按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為ET；

②骨髓活檢示纖維組織分級為2級。

隨給予蘆可替尼（20mg每日2次）治療，脾臟逐漸縮小，患者持續(xù)治療中。

2 如何診斷ET

ET是最常見的骨髓增殖性腫瘤（MPN）之一，其特征為骨髓巨核細(xì)胞過度增殖，外周血血小板持續(xù)明顯增多。本病發(fā)病高峰年齡在50~70歲，偶發(fā)于兒童，無性別差異。主要臨床癥狀是血管運(yùn)動性癥狀（包括頭痛，頭暈，昏厥，不典型的胸痛，肢體末梢的感覺異常，視覺異常，紅斑性肢痛病等），血栓栓塞及出血等癥狀。

根據(jù)2016年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，ET滿足以下4個主要診斷指標(biāo)或者前3個主要指標(biāo)和1個次要診斷指標(biāo)：

主要診斷指標(biāo)：

①血小板計(jì)數(shù)>450×10°/L；

②骨髓主要是成熟及巨大的巨核細(xì)胞增多，不伴顯著的粒細(xì)胞左移或增加，以及紅系增殖，輕度纖維化1級；

③排除慢性粒細(xì)胞白血病，真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化，骨髓增 生 異 常 綜合征以及符合 ＷＨＯ 標(biāo)準(zhǔn)的其他髓系腫瘤；

④存在ＪＡＫ２，ＣＡＬＲ 或 ＭＰＬ 基 因 突 變；

次 要 診 斷 指 標(biāo)：存在其他克隆證據(jù)或者排除反應(yīng)性血小板增多。

ＥＴ 后骨髓纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用骨髓纖維化研究和治療國際工作組（ＩＷＧ－ＭＲＴ）標(biāo)準(zhǔn)：

主要標(biāo)準(zhǔn)（２條均需符合）：

①此前按 ＷＨＯ 診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為 ＥＴ；

②骨 髓 活 檢 示 纖 維 組 織 分 級 為 ２／３級（按０～３級標(biāo)準(zhǔn)）或３／４級（按０～４級標(biāo)準(zhǔn)）。

次要標(biāo)準(zhǔn)（至少需符合２條）：

①貧血或血紅蛋白含量較基線水平下降２０ｇ／Ｌ；

②外周血出現(xiàn)幼粒幼紅細(xì)胞；

③進(jìn)行性脾臟腫大（超過左肋緣下５ｃｍ 或新出現(xiàn)可觸及的脾臟腫大）；

④以下３項(xiàng)體質(zhì)性癥狀中至少出現(xiàn)１項(xiàng)：過去６個月內(nèi)體重下降＞１０％，盜汗，不能解釋的發(fā)熱（＞３７．５℃）。

３ 如何鑒別診斷 ＥＴ

３．１ 反應(yīng)性血小板增多癥

常見的原因是缺鐵 性 貧 血，脾 功 能 減 低，炎 癥以及某些惡性腫瘤等疾病。血清鐵蛋白 正 常 可 以排除缺鐵性貧血，但是血清鐵蛋白降低并不能排除ＥＴ。而且值得注意的是在 ＥＴ 患者骨髓的鐵染色也可出現(xiàn)陰性，這增加了兩者的鑒別難度。此時試驗(yàn)性鐵劑治療可作為鑒別兩者的一種手段。先 天性脾缺如，脾切除術(shù)后或其他疾病所致脾功能低下可以通過詢問病史，腹部超聲及相應(yīng)疾病檢查來鑒別。炎癥或惡性腫瘤所致的反應(yīng)性血小 板 增 多 其血漿中的ＩＬ－６，Ｃ反應(yīng)蛋白或其他急性期反應(yīng)物可明顯升高，而 ＥＴ 則不會出現(xiàn)類似情況。對于血小板增多的患者，若伴有缺鐵性貧血或者缺鐵指標(biāo)的改變，可以先給予補(bǔ)鐵治 療，若 血 小板恢復(fù)正常水平可以考慮缺鐵導(dǎo)致的反應(yīng)性血 小板增 多，該類患者常見于發(fā)育期兒童和育齡期 女性；若補(bǔ)鐵治療后血紅蛋白水平或者紅細(xì)胞比容超過正常，可以疑診真性紅細(xì)胞增多癥。

３．２ 其他血液系統(tǒng)疾病所致的血小板增多

真性紅細(xì)胞增多癥、原 發(fā) 性 骨 髓 纖 維 化、慢 性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征中的５ｑ－綜合征、骨髓增生異常綜合征／骨髓增 殖 性 腫 瘤 伴 環(huán) 狀鐵粒 幼 紅 細(xì) 胞 和 血 小 板 增 多 （ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）等血液系統(tǒng)疾病均可出現(xiàn)血小板增多，ＥＴ 應(yīng)與這些疾病進(jìn)行鑒別診斷。一般來講紅細(xì)胞 比 容 常 作為鑒別 ＥＴ 與真性紅細(xì)胞增多癥的重要指標(biāo)。

４ 如何判斷 ＥＴ血栓危險程度

血栓形成是 ＥＴ 患者最重要的并發(fā)癥之一，其形成最 重 要 的 獨(dú) 立 危 險 因 素 就 是 高 齡 （年 齡 ＞６０歲）和 既 往 血 栓 病 史。近 期 研 究 表 明，ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ等基因突變、心血管疾病危險因素、白細(xì)胞增多也是影響 ＭＰＮ 患者血栓形成的危險因素。

根據(jù)危險因素，可以將 ＭＰＮ 患者的血栓形成風(fēng)險進(jìn)行分層。根據(jù)不同的危險程度，針對性的進(jìn)行 有 效 的 治 療。ＥＴ 患 者 血 栓 形 成 的 危 險程度，需 要 按 照 ＥＴ 患 者 血 栓 形 成 國 際 預(yù) 后 評 分（ＩＰＳＥＴ－ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）對 患 者 ＥＴ 血 栓 形 成 風(fēng) 險 進(jìn)行評估。

傳統(tǒng)的血栓分層模型根據(jù)年齡和有無血栓史將 ＥＴ 分為低危（年齡≤６０歲且無血栓史）或高危（年齡＞６０歲 或 有 血 栓 史）。

２０１２ 年 Ｂａｒｂｕｉ等〔６〕提 出 的 國 際 血 栓 預(yù) 測 模 型 （ＩＰＳＥＴ）根 據(jù) 年 齡 ＞６０歲（１ 分 ）、血 栓 史 （２ 分 ）、心 血 管 危 險 因 素（ＣＶＦ）（１分）及ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ 突 變 陽 性（２分）將ＥＴ 分 為 低 危 （０～１ 分）、中 危 （２ 分）或 高 危 （≥３分）組，此模型較傳統(tǒng)模型可預(yù)測出更多的血栓患者。

近期 Ｂａｒｂｕｉ等及 Ｈａｉｄｅｒ等對ＩＰＳＥＴ 進(jìn)行優(yōu)化，提出了修訂版ＩＰＳＥＴ，將 ＥＴ 分為４組：

①極低危：無血栓史、年齡≤６０歲且ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突變陰性；

② 低 危：無 血 栓 史、年 齡 ≤６０ 歲 且 ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突變陽性；

③中 危：無 血 栓 史、年 齡＞６０歲且ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突變陰性；

５ 如何選擇治療 ＥＴ藥物

ＥＴ的治療目標(biāo)是預(yù)防和治療血栓合并癥，治療的選擇主要是依據(jù)患者血栓風(fēng)險分組來加以制定。血小板計(jì)數(shù)應(yīng)控制在＜６００×１０９／Ｌ。

５．１ 治療前需評估血栓形成的風(fēng)險

根據(jù)上述血栓形成風(fēng)險評估方法，針對 ＥＴ 患者血栓形成的危險程度，采取不同的抗血栓治療方法。治療的目標(biāo)是減少血栓形成風(fēng)險，改善疾病相關(guān)癥狀，延緩疾病進(jìn)展。預(yù)防血栓藥物主要是阿司匹林、雙嘧達(dá)莫以及氯吡格雷等抗血小板聚集藥物。

值得 注 意 的 是 大量異常的血 小 板 可 以 吸 附 高 分 子 量 的 ｖＷＦ，可 誘發(fā)獲得性 ｖＷＤ，因此在用阿司匹林治療血小板大于１０００×１０９／Ｌ的 ＥＴ 患者時，應(yīng)注意排除獲得性ｖＷＤ，防止出血的發(fā)生〔１０〕。低危 ＥＴ 患者無論有無血小板極端升高（血小板計(jì)數(shù)大于１０００×１０９／Ｌ），當(dāng) 無ＪＡＫ２突 變 和 心血管疾病危險因素時，均可暫時密切觀察而不進(jìn)行治療，若存在ＪＡＫ 突變和心血管疾病危險因素時，如果患者的 ｖＷＦ：ＲＣｏＡ＞３０％，均可應(yīng)用低劑量阿司匹林（７５～１００ｍｇ／ｄ）治療。高 危 的 ＥＴ 患 者推薦應(yīng)用低劑量阿司匹林聯(lián)合羥基 脲 治 療。復(fù) 發(fā)難治 的 ＥＴ 患 者 和 對 于 羥 基 脲 無 法 耐 受 的 患 者，６５歲以下患者推薦應(yīng)用低劑量阿司匹林聯(lián)合α－干擾素治療，６５歲以上患者則用低劑量阿司匹林聯(lián)合白消安治療。

５．２ 降細(xì)胞治療藥物

降細(xì)胞治療一線 藥 物：羥基脲和干擾素；二線藥物：阿那格雷及白消安等。

對于年齡＜４０歲的患者或者兒童患者一線降細(xì)胞治療首選干擾素，在干擾素治療效果不佳或者不能耐受的情況下可以考慮使用羥基脲或者二 線用藥。服用羥基脲治療的患者（無論男、女）在受孕前至少應(yīng)有３個月的洗脫期。

女性患者 受 孕 前 應(yīng)仔細(xì)評估是否有妊娠合并癥高危因素。關(guān) 于 妊 娠女性 ＥＴ 患者血小板計(jì)數(shù)高于１５００×１０９／Ｌ，可以使用干擾素治療，無妊娠合并癥高危因素的孕婦，給予阿司匹林；有妊娠合并癥高危因素 的 孕 婦，給予阿司匹林每日１次（出血則停用）聯(lián)合低分子肝素至產(chǎn)后６周。

羥基脲是有癥狀的脾臟腫大患者的首選藥物，羥基脲縮脾的有效率約為４０％。該藥也用于控制有癥狀的血小板增多和（或）白細(xì)胞增多。目前 長期使用羥基 脲 是 否 增 加 真 性 紅 細(xì) 胞 增 多 癥 和 ＥＴ向白 血 病 轉(zhuǎn) 化 風(fēng) 險 仍 有 爭 議。推薦用藥劑量是５００ｍｇ，每天２次，治療目標(biāo)是使血小板計(jì)數(shù)降至正常范圍，并保證白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞２×１０９／Ｌ。羥基脲的起始劑量為５００ｍｇ／ｄ，逐漸增加劑量直到達(dá)到期望值。羥基脲在妊娠是禁忌的，因此女性患者應(yīng)該被告知采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。干擾 素－α（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎα，ＩＦＮ－α）可 以 有 效 降 低真性紅細(xì)胞增 多 癥 和 ＥＴ 患 者 的 紅 細(xì) 胞 和 血 小 板計(jì)數(shù)。

短效和聚乙二醇ＩＦＮ－α在大多數(shù)患者 中 都可有效控制血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并可能作為一 線 治 療，特別是對于年輕的患者，推薦年齡小于６０歲 的 患 者應(yīng)用ＩＦＮ－α治療。推 薦 用 藥 劑 量 是３００ｗｕ，每 周３次。聚 乙 二 醇 干 擾 素 起 始 劑 量 在 每 周 ４５～９０ｍｇ。劑量應(yīng)根據(jù)個體的療效和毒性而單獨(dú)做出調(diào)整。

阿那格雷除了可降低血小板活性、降低血栓發(fā)生率且無白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險。但因其可增 加 患 者 動脈血栓發(fā)生風(fēng)險、導(dǎo)致出血及促使疾病進(jìn)展為骨髓纖維化等不良反應(yīng)，目前僅作為二線藥物用于難治性或不能耐受羥基脲患者的治療。

白消安是一種烷化劑，白消安的不良反應(yīng)包括色素沉著、持久的全血細(xì)胞減少，以及少 數(shù) 肺 間 質(zhì)纖維化。起始 劑 量２～４ ｍｇ每日直到達(dá)到 目 標(biāo)。白消安可能在某些情況下是合理的選擇，比如老年人難治或不能耐受羥基脲時。

ＪＡＫ１／２抑制劑蘆可替尼（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）目前為較好的治療骨髓纖維化的靶向藥物，對于 ＥＴ 后骨髓纖維化，該藥可以縮脾和改善骨髓纖維化相關(guān)癥狀，顯著延長患者的總體生存期。英國骨髓纖維化研究和診治指南（２０１４）推薦骨髓纖維化患者在 以下情況 首 選 蘆 可 替 尼 治 療：

①癥 狀 性 脾 臟 腫 大；

②影響生活質(zhì)量的骨髓纖維化相關(guān)癥狀；

③骨髓纖維化導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓。

蘆可 替 尼 最 常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為３／４級的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加用促紅細(xì)胞生成素或達(dá)那唑。停藥應(yīng)在７～１０ｄ內(nèi)逐漸減停，避免突然停藥，推薦停 藥 過 程 中 加 用 潑 尼 松２０～３０ｍｇ／ｄ。

目前研究認(rèn)為蘆可替尼治療 ＥＴ 效果不佳 。

６ 如何判斷治療 ＥＴ療效

采用歐洲白血病網(wǎng)和ＩＷＧ－ＭＲＴ２０１３年修訂的 ＥＴ 療效評價標(biāo)準(zhǔn)，

主要包括臨床血液學(xué)及骨髓組織學(xué)評價兩方面。

完全緩解：以下４條 必 須 全 部 符 合：

①包 括 可觸及的肝脾腫大等疾病相關(guān)體征持續(xù)（≥１２周）消失，癥狀顯著改善（ＭＰＮ－ＳＡＦＴＳＳ積分下 降≥１０分）；

②外周血 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù) 持 續(xù)（≥１２周）緩 解：血 小板≤４００×１０９／Ｌ，白細(xì)胞＜１０×１０９／Ｌ，無幼粒幼紅血象；

③無疾病進(jìn)展，無任何出血和血栓事件；

④骨髓組織學(xué)緩解，巨 核 細(xì) 胞 高 度 增 生 消 失，無＞１級的網(wǎng)狀纖維（歐洲分級標(biāo)準(zhǔn)）。

部分緩解：以下４條必須全部符合：

①包括可觸及的肝脾腫大等疾病相關(guān)體征持續(xù)（≥１２周）消 失，癥 狀 顯 著 改 善（ＭＰＮ－ＳＡＦＴＳＳ積分下降≥１０分）；

②外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)（≥１２周）緩解：血小板≤４００×１０９／Ｌ，白細(xì)胞＜１０×１０９／Ｌ，無幼粒幼紅細(xì)胞；

③無 疾 病 進(jìn) 展，無 任何出血或血栓事件；

④無骨髓組織學(xué) 緩 解，有 巨 核細(xì)胞高度 增 生。無 效：定義療效沒有達(dá)到部分緩解。疾病進(jìn)展：演 進(jìn) 為 ＥＴ 后 骨 髓 纖 維 化、骨 髓 增生異常綜合征或急性白血病。分子生物學(xué)療效對于評價完全緩解或部分緩解不是必需的。完全分子生物學(xué)緩解：原先存在的異常完全消失。部分分子生物學(xué)緩解：基線等位基因突變負(fù)荷 ≥２０％的患者治療后等位基因突變負(fù)荷下降≥５０％。

７ 如何判斷 ＥＴ預(yù)后和轉(zhuǎn)歸

ＥＴ患者生存預(yù)后較好，目前研究認(rèn)為該類患者生存期與正常人無明顯差異，大約５％的患者可以轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，１０年和１５年轉(zhuǎn)化急性白血病分別約為１．０％和１．５％。白血病轉(zhuǎn)化危險因素包括 年 齡 大 于 ６０ 歲、血 栓、極 端 血 小 板 增 多 （＞１０００×１０９／Ｌ）以 及 伴 有 ＴＰ５３、ＥＺＨ２突 變，向 骨髓纖維化轉(zhuǎn)化的危險因素包括高齡和貧血〕。

綜上所述，隨著基因多組學(xué)和生物信息學(xué)的研究進(jìn)展，對 ＥＴ 的發(fā)病機(jī)制研究也越來越深入，我們可以清晰地檢測該病的演變進(jìn)展，預(yù)測患者的預(yù)后，同時隨著越來越多的靶向藥物的 出 現(xiàn)，相 信 未來將可以治愈該病。

來源：張磊.如何治療原發(fā)性血小板增多癥.臨床血液學(xué)雜志,2018,31(06):824-827.