胰島素
胰島素的發(fā)展歷史：
在1893年的時候，法國病理與組織學(xué)專家發(fā)現(xiàn)我的家位于胰腺外分泌腺及導(dǎo)管組織間孤島一樣的細(xì)胞團(tuán)，后來把我的家命為“ilots de Langerhans(法語，ilots意為“小島”）簡稱胰島。

在1909年時，比利時醫(yī)學(xué)家在小狗的胰腺分泌物當(dāng)中含有可以降低血糖的物質(zhì)。這種物質(zhì)就是我，并將我取名為”胰島素“。

此后人們對我進(jìn)行了很多研究，直到1922年，一個叫Banting的人在臨床研究當(dāng)中，在一位患有糖尿病的14歲男孩身上實現(xiàn)了人類歷史上第一次真正意義上的胰島素治療，并獲得巨大的成功。次年Banting得到了諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎，為了紀(jì)念Banting的杰出貢獻(xiàn)，世衛(wèi)組織糖尿病聯(lián)盟決定將他的生日11月14號命 為”世界糖尿病日“，在此之后對胰島素的相關(guān)產(chǎn)品相繼問世，但由于當(dāng)時科技水平所限，早期的胰島素均為從豬，?；蜓虻囊认僦刑崛〉拇之a(chǎn)品，應(yīng)用中存在許多不良反應(yīng)。

在1955年，英國生物化學(xué)專家將胰島素的氨基酸序列完整地定序出來并推導(dǎo)出完整的胰島素結(jié)構(gòu)
，完成了世界上第一個蛋白質(zhì)（胰島素）的一級結(jié)構(gòu)測定，揭示了胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并因此榮獲1958年的諾貝爾化學(xué)獎。另外在1969年英國科學(xué)家利用X射線衍射測定了胰島素的三維立體結(jié)構(gòu)而再一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎。你們看看，大家為了研究我的情況出了好這么多個諾貝爾獎。

一、胰島素的種類：
胰島素由Ａ和Ｂ兩個肽鏈組成。 在人胰島素Ａ鏈中有 １１ 種 ２１ 個氨基酸，Ｂ鏈中有 １５種０個氨基酸，共１６ 種 ５１個氨基酸組成，通過結(jié)構(gòu)中形成的二硫鍵連接而成。
1：按來源和結(jié)構(gòu)不同分類
按來源和結(jié)構(gòu)不同可將胰島素分為動物胰島素，人胰島素以及胰島素類似物。

1．1 動物胰島素：可以分為豬胰島素和牛胰島素，均從豬和牛的胰腺中提取得到，雖然兩者藥效相同，但與人胰島素比較分子結(jié)構(gòu)上有差異，豬胰島素中有１個氨基酸不同，牛胰島素中有３個氨基酸不同，因而易產(chǎn)生抗體。
目前，國內(nèi)使用的動物源胰島素主要是豬、牛胰島素，其優(yōu)點是價格低，但部分患者注射后出現(xiàn)皮膚過敏。 另外，動物胰島素的效價低，由動物胰島素?fù)Q用人胰島素時，發(fā)生低血糖的危險性增加，所以劑量一般應(yīng)減少 15～20%。

1．2 人胰島素：將豬胰島素第 3０位丙氨酸置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，變成與人體自身產(chǎn)生胰島素分子相同的結(jié)構(gòu)，再利用ＤＮＡ重組技術(shù)合成人胰島素，解決免疫原性問題，減少其不良反應(yīng)。

1．3 胰島素類似物：胰島素類似物是人利用基因工程技術(shù)對人胰島素的氨基酸序列及結(jié)構(gòu)進(jìn)行局部修飾。與人胰島素相似的生物合成劑。

2： 根據(jù)胰島素制備工藝不同，胰島素分類為

1. 經(jīng)動物胰腺提取或適當(dāng)純化的豬、牛胰島素。

1.1 結(jié)晶胰島素：早期的普通結(jié)晶胰島素是由豬胰臟、牛胰臟或豬牛胰臟混合物中提取出來， 只經(jīng)過一步重結(jié)晶的純化過程而得到的，其含雜質(zhì)較多。
1.2 單峰胰島素：隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，普通結(jié)晶胰島素經(jīng)過凝膠過濾處理后，得到了純度較高的單峰胰島素。
1.3 單組份胰島素： 單峰胰島素再經(jīng)離子交換色譜進(jìn)行純化得到純度更高的單組份胰島素。

2.半合成及合成人胰島素：采用不同制備工藝獲得的與人胰島素氨基酸序列完全相同的胰島素。 半合成人胰島素是用豬胰島素作為原料進(jìn)行修飾合成的。 生物合成人胰島素為中性或可溶性單組份胰島素，利用重組 DNA 技術(shù)生產(chǎn)制成。

3.胰島素類似物：是利用重組 DNA 技術(shù)，通過對人胰島素的氨基酸序列進(jìn)行修飾生成的， 可模擬正常胰島素分泌和作用的一類物質(zhì)。主要有賴脯胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素、地特胰島素等。

4.加入添加劑處理后的胰島素制劑：為了延長胰島素的作用時間，通常將胰島素制成混懸液。此種胰島素僅限于皮下或肌肉給藥。其主要品種有精蛋白鋅胰島素注射液（PZH），注射后吸收緩慢，可發(fā)揮長效作用，屬長效胰島素；低精蛋白鋅胰島素（NPH），屬中效胰島素，可與短效胰島素合用，是目前應(yīng)用較廣的胰島素。
3 :根據(jù)胰島素作用時間長短分類為
1.超短效胰島素：主要有門冬胰島素和賴脯胰島素等，其優(yōu)點是和正規(guī)胰島素相比，更加符合胰島素的生理分泌模式。
門冬胰島素：（諾和銳，Insulin Aspart），由丹麥諾和諾德公司研制， 與人胰島素不同之處在于將帶負(fù)電荷的門冬氨酸取代了 B 鏈的 28 位上的脯氨酸，由于電荷排斥而阻礙了胰島素單體間的自我聚合， 在溶液中其主要以單體和雙體的混合物形式存在。普通可溶性人胰島素的基本結(jié)構(gòu)為六聚體， 皮下注射后解離成二聚體和單體才能被吸收， 由于注射后要緩慢的解離成二聚體和單體， 延長了可溶性胰島素皮下給藥時的起效時間，所以，要在餐前 30 分鐘注射，才能控制好血糖。 而門冬胰島素與普通可溶性人胰島素結(jié)構(gòu)上的差異和特點， 使其在注射到皮下組織后， 很快便能吸收進(jìn)入血循環(huán)，并迅速發(fā)揮降血糖作用。 其可餐前即刻注射，使用起來非常方便。
賴脯胰島素：（優(yōu)泌樂，Insulin Lispro）， 由美國禮來公司1996 年研制，和門冬胰島素相似其主要特點為可溶性，自我結(jié)合力低，皮下注射局部吸收快，起效、達(dá)峰及持續(xù)時間短，這一藥代動力學(xué)特征更符合人生理胰島素和血糖變化譜。

2.短效胰島素：（普通胰島素，可溶性胰島素，中性胰島素）,是最常用的一種胰島素，為無色透明液體，皮下注射后起效時間為 20～30 分，1～3 小時為作用高峰，持續(xù)時間為 3～5 小時，

目前主要有動物來源胰島素和重組人胰島素:

國產(chǎn)有上海， 徐州和武漢產(chǎn)的普通胰島素或中性胰島素注射液（動物源胰島素）；

通化東寶的重組人胰島素注射液（甘舒霖 R）等；

進(jìn)口有丹麥諾和諾德公司產(chǎn)的生物合成人胰島素注射液（諾和靈 R）；

禮來公司產(chǎn)的動物源胰島素（因蘇林），生物合成人胰島素（優(yōu)泌林 R）等。
3. 中效胰島素：（低精蛋白鋅胰島素）主要有低精蛋白鋅胰島素，胰島素鋅混懸液。

國產(chǎn)的主要有通化東寶產(chǎn)的低精蛋白重組人胰島素注射液（甘舒霖 N）；

進(jìn)口的主要有丹麥諾和諾德公司產(chǎn)的中性低精蛋白鋅人胰島素（諾和靈 N）；

禮來公司產(chǎn)的精蛋白鋅重組人胰島素注射液（優(yōu)泌林 N）等。
4. 長效胰島素：包括精蛋白鋅胰島素和特慢胰島素，可持續(xù)降糖作用約為 24 小時。

5. 超長效胰島素：包括甘精胰島素和地特胰島素。
1 ,甘精胰島素：（來得時，lantus，Insulin glargline）是安萬特公司研制的一種超長效胰島素類似物。它由人胰島素分子 A、B 兩個鏈修改而成， 二個精氨酸分別加到 B 鏈 31 位和 B 鏈 32 位，在 A 鏈 21 位的天門冬酰胺為甘氨酸取代，此種結(jié)構(gòu)使得六聚體結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，等電點在皮下呈更偏中性的PH值，等電點的變化可引起注射局部胰島素的沉淀和結(jié)晶，延緩吸收。 甘精胰島素在酸性溶液中（PH=4.0）呈溶解狀態(tài)，皮下注射后（中性環(huán)境）可形成微沉淀物，這使胰島素的分解吸收及作用時間延長，持續(xù)釋放發(fā)揮長效作用，其降血糖作用可持續(xù) 24 小時，并且無明顯峰值出現(xiàn)，可以較好的模擬正常基礎(chǔ)人胰島素的分泌。
2 ,地特胰島素（諾和平，levemir， insulin determir）由丹麥諾和諾德公司開發(fā)。 皮下注射后其吸收擴(kuò)散速度緩慢，在血漿中98%～99%與白蛋白結(jié)合，以極其緩慢的速度釋放入血，半衰期顯著延長，約為 14 小時，且血漿濃度平穩(wěn)，峰谷曲線小。
6 . 預(yù)混胰島素（雙相胰島素）：是指將短效胰島素制劑和中效胰島素制劑按不同比例進(jìn)行混合， 同時具有短效胰島素和長效胰島素的作用。 目前在臨床上使用的預(yù)混胰島素以人胰島素制劑為主，可配制成各種比例，短效與中效胰島素的比例可為 3∶7、5∶5 等，臨床上可根據(jù)實際情況選用。國產(chǎn)的主要有甘舒霖 30R、50R 等； 進(jìn)口的主要有諾和靈30R、50R；優(yōu)泌樂 25、50；諾和銳 30；優(yōu)泌林 70/30 等。預(yù)混胰島素能夠全面改善 β 細(xì)胞功能缺陷， 尤其是餐時胰島素分泌缺陷， 而且在控制空腹血糖的同時能控制餐后血糖，其使用方便，注射次數(shù)相對少，提高了患者的依從性。 但是由于是預(yù)混，其只有有限的混合方案，對于一些比較特殊的混合要求很難滿足.

胰島素是如何生產(chǎn)出來的：
很早科學(xué)家們就開始在實驗室里合成胰島素，他們開始研究生物技術(shù)，想通過基因工程合成生產(chǎn)胰島素的DNA，1978年，研究者終于用大腸桿菌生產(chǎn)出了胰島素，使之可以工業(yè)化生產(chǎn)，給糖尿病患者帶來了福音。簡單地說就是首先剪切胰島素基因，再將胰島素基因轉(zhuǎn)入大腸桿菌內(nèi)，利用大腸桿菌的快速繁殖來獲取大量的胰島素。大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)胰島素僅僅是個開始，自1990年之后，科學(xué)家對胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究之后發(fā)現(xiàn)，對其中的一些肽鏈進(jìn)行修飾可以改變胰島素的理化和生物學(xué)特性，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物，目前已廣泛用于臨床的門冬胰島素(速效胰島素類似物)、地特胰島素(長效胰島素類似物)。胰島素生產(chǎn)廠家需要對胰島素的生產(chǎn)過程進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量把關(guān)，確保每一步都進(jìn)展順利。比如對于增殖的細(xì)菌，生產(chǎn)過程中需要嚴(yán)格檢查以保證胰島素基因不發(fā)生突變。而且增殖的環(huán)境從水到空氣都需要最高水準(zhǔn)的清潔度，以確保沒有其他病原體干擾到細(xì)菌的分裂增殖。就這樣通過許多步驟的檢測和監(jiān)控，科學(xué)家們需要反復(fù)檢查和核實胰島素的純度，即使是包裝環(huán)節(jié)也不能掉以輕心，每瓶胰島素在出廠前都需要被多角度掃描并通過計算機(jī)分析，以確保產(chǎn)出的胰島素制品純凈、一致，這樣讓糖尿病患者可以放心使用
以禮來公司位于印第安納波利斯的優(yōu)泌林廠房為例，該廠房占地有18個足球場那么大。在廠房里，你可以看見很多容量為50000升的大罐，里面就是制造胰島素的大腸桿菌的家，一個發(fā)酵罐生產(chǎn)出的胰島素可供成千上萬人一年的使用量，足以見產(chǎn)量的巨大。設(shè)施生產(chǎn)出的胰島素晶體的重量要按噸計算。大腸桿菌的種菌是被存儲在試管中，放在零下70攝氏度的冰箱里，被稱為“主細(xì)胞庫”，已經(jīng)有幾十年的歷史了。當(dāng)需要做新的細(xì)胞實驗或生產(chǎn)，工人就會去冰箱拿出一管解凍，然后刺激細(xì)菌生長繁殖。細(xì)菌的繁殖力是驚人的，從最開始的重量不足半克，只要提供良好的環(huán)境，它們的數(shù)量就可以每20分鐘翻一倍。當(dāng)試管不足以承載這么多數(shù)量的細(xì)菌時，就換容器從瓶到罐再到最終的發(fā)酵罐。培養(yǎng)基是水、糖、礦物質(zhì)、有機(jī)氮等組成的，此外一般細(xì)菌培養(yǎng)液中還會包含一個添加劑，用于幫助殺死其他微生物種類。通常，大腸桿菌是可以抵抗特定抗生素的，比如氨芐青霉素等。所以當(dāng)在肉湯培養(yǎng)液中添加這種氨芐青霉素的時候，可以在不損傷大腸桿菌的前提下殺死其他污染源，同時也可以篩掉未轉(zhuǎn)染細(xì)菌。在這種舒適純潔的環(huán)境中，大腸桿菌經(jīng)過幾天的繁殖就可以真正準(zhǔn)備開始生產(chǎn)胰島素了。添加到大腸桿菌里面DNA分子(質(zhì)粒)中不僅有胰島素基因。還有抑制胰島素翻譯的基因。當(dāng)科學(xué)家們覺得數(shù)量可以開始生產(chǎn)胰島素之后，只需要在培養(yǎng)基里添加一種稱之為誘導(dǎo)物的化學(xué)物質(zhì)，這些小家伙們就立即開始生產(chǎn)胰島素了。經(jīng)過復(fù)雜的過程之后。產(chǎn)生的胰島素會儲留在大腸桿菌細(xì)胞內(nèi)。幾個小時之后，將胰島素和細(xì)菌分離，就可以收獲到胰島素了。
與禮來公司使用大腸桿菌不同的是，諾和諾德公司生產(chǎn)胰島素用的是另一種小家伙。1987年諾和諾德公司開始生產(chǎn)人胰島素使用的不是大腸桿菌而是另一種單細(xì)胞真菌——酵母。這種微生物生產(chǎn)胰島素具有大腸桿菌不具備的優(yōu)勢。首先，酵母菌產(chǎn)生的胰島素會直接排出細(xì)胞外進(jìn)入液體培養(yǎng)基，這就極大程度上簡化了純化胰島素這個步驟；其次，酵母菌產(chǎn)生胰島素需要的酶更少。而一旦離開發(fā)酵罐，酵母產(chǎn)生的胰島素很容易就可以分開，但是還是需要凈化步驟，以確保胰島素的純凈度。
收尾工作——凈化，加工
第一步凈化是將細(xì)菌從液體培養(yǎng)基中分離，這要使用離心機(jī)，它的旋轉(zhuǎn)速度非?？欤梢允辜?xì)菌沉到容器底部。這樣移去上層液體培養(yǎng)基，在底部細(xì)菌層加入化學(xué)物質(zhì)可以讓細(xì)菌細(xì)胞膜破裂，釋放出胰島素。此時。產(chǎn)品還不能稱得上是真正的胰島素，而是叫做“胰島素原”，它的構(gòu)造還未折疊、沒形成二硫鍵、還有多余的33個氨基酸殘基序列。所以不具備胰島素分子所有的功能。制藥廠還需要用特殊的酶完成這些步驟，而被剪掉的多余氨基酸序列稱為C肽，在臨床上，醫(yī)生有時候需要測量C肽在血液中的濃度來查看糖尿病患者自身分泌胰島素的能力。胰島素生產(chǎn)的最后一步就是結(jié)晶，通常會在胰島素里面混合一些鋅，這樣有利于胰島素形成純凈的閃閃發(fā)光的晶體。在需要的時候，再將胰島素晶體溶解于液體，裝進(jìn)藥瓶或筆芯，運(yùn)往全球各地。
胰島素使用需注意的問題
此類藥物的種類較多，用法用量差異較大。糖尿病患者使用何種胰島素、如何使用均需遵照醫(yī)生的處方。使用者通常需終身注射，大多數(shù)是由患者自我操作，為了更安全、有效地使用。尚需注意以下幾個問題：
注意注射時間
胰島素按起效的快慢和作用時間的長短分為超短效、短效、中效、長效以及預(yù)混胰島素。胰島素的時間與飲食的時間息息相關(guān)，例如:短效的諾和靈R需餐前30分鐘注射，預(yù)混的諾和銳30可餐前立即注射?；颊呖刂坪米⑸涞臅r間，即可有效地發(fā)揮藥物的作用，又可避免發(fā)生低血糖。注意注射部位胰島素的注射部位包括上臂外上側(cè)、腹部、大腿前外側(cè)和臀部外上1／4部，這些部位皮下的脂肪組織有利于胰島素的吸收，神經(jīng)末梢分布得較少，注射的不舒適感覺也相對較少。其中腹部是胰島素注射優(yōu)先選擇的部位，因胰島素在腹部的吸收率最高，吸收的速度最快。又不受四肢運(yùn)動的影響。特別適于諾和靈R、諾和銳等胰島素。臀部的吸收較慢。適用于慢效、長效的胰島素。

注射胰島素應(yīng)當(dāng)選擇未破損的皮膚。按照左右對稱輪換的原則，有規(guī)律地更換注射部分和區(qū)域。兩次注射部位需間隔2．5厘米，即兩個手指的寬度。腹部注射需避開肚臍周圍5厘米。箍游隧針角度胰島素應(yīng)保證皮下注射，避免進(jìn)入肌肉層，否則影響藥物的吸收，導(dǎo)致血糖出現(xiàn)較大的波動；嚴(yán)禁注入靜脈，否則可導(dǎo)致危險。為確保皮下注射，不同的患者，進(jìn)針的角度有所不同：
1．捏起皮膚，呈45度角進(jìn)針：適于偏瘦者和兒童。
2．捏起皮膚，呈垂直進(jìn)針：適于正常體重者、偏重青少年和肥胖者的大腿部位。
3．不捏起皮膚，呈垂直進(jìn)針：適于肥胖者的腹部。
值得注意的是，在注射的過程中不能改變針頭的注射角度。
謹(jǐn)意注射過程
注射前操作者需洗干凈雙手，首先檢查藥品和注射筆的外觀，如果注射筆破損、藥液變色或外漏時禁止使用。然后分為五步操作：調(diào)準(zhǔn)劑量一搖勻注射筆一消毒注射部位一注射一停留8秒鐘。注射結(jié)束后注意卸下針頭，并不要按摩注射部位皮膚。
注意藥物存儲
胰島素注射筆應(yīng)妥善保存，并做到一人專用。無論是否開封，胰島素藥物都適宜存儲在2℃一8℃的冰箱冷藏室中，不可日曬或放于冰箱冷凍室中。注射前，需取出胰島素放至室溫，如剛從冰箱里拿出便注射，可因溫度過低刺激注射部位。注意避免低血糖警惕胰島素失效胰島素必須冷藏，在2～8℃條件下可保存2年，使用中的胰島紊置于25℃室溫中使用不得超過1個月。
注射胰島素如果劑量不準(zhǔn)、注射部位有誤或沒有定時定量地進(jìn)餐，均可能發(fā)生低血糖?；颊呷缛舫霈F(xiàn)虛汗、無力、心悸、饑餓感、煩躁、甚至昏迷等癥狀應(yīng)立即進(jìn)食糖水、水果糖或餅干等食品，避免發(fā)生危險。患者外出時，應(yīng)隨身攜帶一張記有自身病情和使用胰島素藥物的卡片，用于血糖突然下降，來不及呼救而失去知覺時，便于及時救治。
胰島素的不良反應(yīng)
1.低血糖反應(yīng)
低血糖反應(yīng)是胰島素最常見的不良反應(yīng)，其主要表現(xiàn)包括自主神經(jīng)興奮癥狀和低血糖中樞神經(jīng)癥狀，嚴(yán)重低血糖還可能造成意識喪失，甚至死亡。臨床實踐中，多數(shù)表現(xiàn)為輕中度低血糖，對部分患者，特別是青少年和老年患者長期頻發(fā)的低血糖未引起足夠重視。
一項交叉研究發(fā)現(xiàn)，賴脯胰島素所致中度低血糖發(fā)生率比常規(guī)胰島素減少ll％；其他一些研究也發(fā)現(xiàn)，門冬胰島素具有相對較低的低血糖發(fā)生率。然而，亦有研究表明，甘精胰島素、地特胰島素和中效胰島素(NPH)的低血糖發(fā)生率分別高達(dá)48％、27％和68％。
2.體重增加
體重增加是胰島素治療時另一個重要的不良反應(yīng)，多發(fā)生于2型糖尿病、血糖控制嚴(yán)格，或治療前超蕈的患者。體重增加可引起患者情緒低落、降低依從性；部分學(xué)者認(rèn)為，胰島素所致增重亦可能增加大血管疾病的風(fēng)險，甚至加重胰島素抵抗。多數(shù)人認(rèn)為，胰島素致體重增加主要緣于胰島素的合成代謝作用，特別存在胰島素抵抗而使用胰島素劑量較大的患者更為明顯。同時胰島素所致中度低血糖可增加患者食欲，亦是體重增加的原因之一。此外，隨著血糖的控制，尿糖排泄減少致使熱量消耗降低亦可導(dǎo)致體重的增加。有研究資料顯示，治療嚴(yán)重胰島素抵抗的2型糖尿病患者每日胰島素總劑量>IOOU，6個月平均增重9kg。
日本一項研究表明，經(jīng)胰島素治療12個月體重增加的2型糖尿病患者，其血壓和低密度脂蛋白膽固醇水平亦明顯增高，提示體重增加的分布與胰島素抵抗和心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)，而腹型肥胖在其中扮演重要角色。因此，有人認(rèn)為，胰島素所致向心性肥胖可部分抵消嚴(yán)格控制血糖所帶來的心血管疾病各種風(fēng)險的減少。
3.胰島素水腫
部分患者使用胰島素后出現(xiàn)腿部或全身性水腫，這種現(xiàn)象稱為胰島素水腫，傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，胰島素水腫主要緣于體內(nèi)液體滲透壓的改變，特別是組織間液糖原的沉積，而患者伴有的心力衰竭可能加重了水腫癥狀。
4.胰島素過敏反應(yīng)
長久以來，多數(shù)關(guān)于胰島素過敏反應(yīng)的報道都是針對動物源性胰島素，雖然從理論上講人源性胰島素并無免疫原性，然而，近年來對于其導(dǎo)致過敏反應(yīng)的報道屢見不鮮。據(jù)一項統(tǒng)計，在所有使用胰島素的患者中，出現(xiàn)局部過敏反應(yīng)的比例為5％一10％；而全身性過敏反應(yīng)的發(fā)生率僅0．07％。胰島素過敏反應(yīng)的診斷主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，此外，血清胰島素特異性IgE測定和皮膚試驗亦可作為輔助手段。IgE水平測定作為CAP系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為有助于胰島素過敏的診斷，然而，40％接受人源性胰島素治療的患者可出現(xiàn)IgE，因此，其診斷價值值得商榷，但在脫敏治療中將其作為觀察指標(biāo)仍值得推薦。而皮膚過敏試驗由于可對不同胰島素合成工藝及輔劑作出反應(yīng)，故被認(rèn)為有一定的診斷價值胰島素過敏反應(yīng)的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范，通常局部過敏反應(yīng)時可將胰島素分次注射、更換注射部位、服用抗過敏藥物，或糖皮質(zhì)激素等處理。上述治療失敗或遇到全身性過敏反應(yīng)時，需考慮更換不同類型的胰島素。
5.其他
胰島素治療還可能導(dǎo)致急性脂肪肝的形成，Jolliet等報道在使用大劑量胰島素和葡萄糖注射
后，患者出現(xiàn)肝酶增高，停止治療后肝酶迅速恢復(fù)，有解釋認(rèn)為，過量胰島素在肝細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為甘油三酯的過程在其中起著促進(jìn)作用。當(dāng)然，胰島素治療還會導(dǎo)致局部皮膚營養(yǎng)不良，表現(xiàn)為注射部位脂肪萎縮或脂肪增生。
綜上所述，胰島素及其類似物在治療中的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低血糖反應(yīng)、體重增加、胰島素水腫以及胰島素過敏。胰島素類似物由于其特殊結(jié)構(gòu)在一定程度上減少上述不良反應(yīng)的發(fā)生。迄今為止，并不能做到完全性預(yù)防胰島素的不良反應(yīng)。同時，隨著胰島素及其類似物的廣泛應(yīng)用，其隱性致癌作用亦被提出。因此，合成更為有效的胰島素替代制藥、革新胰島素注射方式、加強(qiáng)糖尿病患者的自我管理水平，對于平穩(wěn)控制血糖，減少不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義。
胰島素治療的適應(yīng)證:

1：1 型糖尿病。
2：妊娠糖尿病。
3: 2型糖尿病出現(xiàn)下列情況者：

(1)非酮癥高滲性昏迷、酮癥酸中毒或反復(fù)出現(xiàn)酮癥者、乳酸性酸中毒等急性并發(fā)癥：

(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變等；

(3)糖尿病合并肺結(jié)核、腫瘤等消耗性疾病

(4)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，如中型以上手術(shù)、嚴(yán)重感染、高熱、心肌梗死、腦卒中等；

(5)經(jīng)嚴(yán)格飲食控制、運(yùn)動及口服降糖藥物治療后血糖仍不能滿意控制者或口服降糖藥失效者

(6)顯著消瘦；

(7)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，經(jīng)常發(fā)作哮喘和垂體前葉功能減退且需用腎上腺皮質(zhì)激素或垂體前葉激素治療者。

4：遲發(fā)型自身免疫性糖尿病臨床特征類似2型糖尿病，但抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)、抗谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)陽性。
5：繼發(fā)性糖尿病如胰腺切除術(shù)后、肝源性糖尿病等。
胰島素非注射劑型的新進(jìn)展
1.口服給藥
口服胰島素可最大程度降低用藥的痛苦，在提高病人順應(yīng)性同時還具有以下優(yōu)點：首先，口服給藥后胰島素經(jīng)靜脈進(jìn)入肝臟而發(fā)揮作用，與胰島素的生理分泌過程類似；其次，可防止外周胰島素濃度過高而引起的低血糖。但胰島素在胃強(qiáng)酸性環(huán)境中和消化道酶的作用下會被降解且難以透過生理膜，使得胰島素口服給藥成為一個難題。目前用于胰島素口服制劑研究的方法有將胰島素制成脂質(zhì)體、毫微膠囊、液體乳劑、前體藥、與抑制劑結(jié)合的共聚物、結(jié)腸靶向制劑等。另外也有通過對胰島素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，改變其親脂性而促進(jìn)吸收。
2.肺部給藥
肺部毛細(xì)血管豐富，肺泡吸收表面積大，還可避免消化酶破壞和首過效應(yīng)，普遍認(rèn)為胰島索肺部給藥是一種有效途徑。肺部吸人給藥中，胰島素的藥代動力學(xué)傾向模擬團(tuán)塊方式給藥，與短效胰島素相比給藥后達(dá)峰時間更快，持續(xù)時間更久。但是肺部給藥具有以下難以克服的缺點：

首先，生物利用度低，達(dá)到肺部被吸收的不到30％，25％～50％的劑量留在吸人器內(nèi)或進(jìn)入口咽部而失效。為了達(dá)到相同的血糖控制效果，需要8～9倍的皮下注射劑量，而糖尿病患者需要終身用藥，從而導(dǎo)致治療費用高昂。

其次，影響肺功能。胰島素具有生長促進(jìn)作用，具有潛在的致癌性，吸人的胰島素只有10％進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而90％滯留在肺內(nèi)這些肺里的胰島素對肺部會產(chǎn)生怎樣的影響，目前缺乏長期安全性數(shù)據(jù)。但已有實驗表明，吸人性胰島素會降低FEVl(1秒鐘用力呼氣量)和DLCO(肺一氧化碳彌散量)It2l，而糖尿病患者的FEVl要低于非糖尿病患者，長期使用可能會導(dǎo)致糖尿病微血管病變或肺泡間質(zhì)性改變It3l。此外，吸人性胰島素刺激肺產(chǎn)生更多的抗體。實驗研究表明，2％的患者會產(chǎn)生局部過敏反應(yīng)，少于0．1％的患者產(chǎn)生全身性過敏反應(yīng)1141。

最后，給藥吸收和療效重現(xiàn)性差，嚴(yán)重低血糖更容易發(fā)生1131。吸氣容積、氣流速度、吸氣后屏氣時間、呼吸系統(tǒng)狀態(tài)、吸煙等因素都將影響吸人性胰島素療效，使吸人性胰島素不適于對胰島素敏感、吸煙或患有呼吸系統(tǒng)疾病的患者。因此，無論從經(jīng)濟(jì)上還是療效}：吸人性胰島素并沒有比傳統(tǒng)胰島素更有優(yōu)勢，更多患者還是更愿意使用針劑。目前唯一上市的吸人性胰島素Exubera已于2007年10月宣布撤市，輝瑞決定停止吸入性胰島素的研V發(fā)。2008年3月，禮來也宣布終止有關(guān)吸人性胰島素的研發(fā)。
3.其他給藥途徑
透皮給藥主要是利用化學(xué)物質(zhì)、超聲技術(shù)、離子流、微針陣列注射等促進(jìn)皮膚對胰島素的吸收。這些技術(shù)使胰島素町以被迅速吸收進(jìn)入血液循環(huán)。目前正在研制的有胰島素透皮貼片、微針釋藥、粉末噴射給藥。鼻腔給藥吸收迅速，起效快，但生物利用度低，一般加入一定比例的滲透促進(jìn)劑提高生物利用度但同時也增加了藥物對鼻腔的刺激性，還可能有潛在的損害鼻黏膜和纖毛運(yùn)動功能的危險。口腔給藥經(jīng)黏膜吸收迅速進(jìn)人網(wǎng)狀靜脈不經(jīng)過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，近期結(jié)束的一個多中心試驗結(jié)果表明Generex生物技術(shù)公司開發(fā)的orallyn取得了一定的臨床效果。但是[j腔內(nèi)影響胰島素吸收的因素較多，吸收穩(wěn)定性也較差。盡管已有許多新型非注射制劑的研究，但由于吸收差、生物利用度低，重現(xiàn)性不好等原因，目前臨床上尚無成熟的胰島素非注射劑型，今后相當(dāng)長的一段時期內(nèi)也難以有非注射胰島素制劑的理想應(yīng)用。