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早在100多年前的19世紀(jì)，孟德爾（Gregor Mendel，1822-1884）盯著修道院花園里的豌豆，就開始思考為什么有的豌豆會開出白花，長出皺皮的種子。這個科學(xué)史上最孤獨的天才，通過觀察豌豆的突變性狀，總結(jié)出了超越時代的基因分離定律和基因自由組合定律。

在21世紀(jì)的今天，生命科學(xué)領(lǐng)域已步入信息化的進(jìn)程中，生物信息學(xué)在生物研究中也越來越重要。人類基因組計劃（HGP）使我們意識到基因組本質(zhì)上只是一種抽象編碼，只要我們能將這本“天書”讀懂、讀透，那我們就可以解鎖生命的奧秘。

事實表明，人類基因組中存在著大量的遺傳突變，其中只有少部分可以導(dǎo)致明顯的遺傳性狀，相對而言，更多的遺傳變異僅從外表上是看不出來的，但并不意味著這些變異并不會對機(jī)體健康造成影響。

由此可見，對這些遺傳變異進(jìn)行功能性研究是十分必要的。

近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上同時發(fā)表4篇重磅論文對一個新的、迄今最大規(guī)模的人類遺傳變異體數(shù)據(jù)庫——基因組聚集數(shù)據(jù)庫（gnomAD）進(jìn)行報道。此外，Natrue子刊 Nature Medicine、Nature Communications等也有g(shù)nomAD相關(guān)的論文發(fā)表。

接下來為大家快速解讀這4篇Nature論文。

【功能喪失】

在基因功能研究中，研究人員常常對特定基因進(jìn)行功能喪失（loss-of-function, LoF）突變，使其編碼的蛋白質(zhì)失活，從而認(rèn)知這些基因變異體的突變效應(yīng)。

值得注意的是，在自然種群中，對生物體至關(guān)重要的基因的突變個體往往會死亡，因而難以在群體中積累，與之相對，非必需基因具有較強(qiáng)的“兼容性”，因此可以在自然種群中長期并存。

基于上述，在第一篇文章中，研究人員描述了人類測序研究到基因組聚合數(shù)據(jù)庫（gnomAD）的125748個外顯子和15708個完整基因組的數(shù)據(jù)集。在對測序和注釋錯誤造成的人工產(chǎn)物進(jìn)行篩選后，研究小組確定了443769個高可信度的預(yù)測功能缺失變異。

通過基于人類基因變異率的改進(jìn)模型，研究人員對這些遺傳變異進(jìn)行分類，從對生理機(jī)能幾乎沒影響到導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，以便更好地發(fā)現(xiàn)造成常見遺傳病和罕見遺傳病的基因。

【識別候選藥物靶點】

基因敲除實驗僅能在細(xì)胞和動物模型中進(jìn)行，而自然發(fā)生在人類群體中的、引起蛋白失活的遺傳變異為科學(xué)研究提供了一個極好的體內(nèi)模型。

在第二篇文章中，研究人員報告了3個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)——關(guān)于使用功能喪失突變評估候選藥物靶點：

①即使是不能耐受功能喪失變異的必需基因，也可以作為抑制藥物的靶點；

②在大多數(shù)基因中，功能喪失變異非常罕見，因此基于基因型確定純合子或復(fù)合雜合子的人類“敲除”將需要現(xiàn)有樣本1000倍的樣本量進(jìn)行驗證。

③雖然自動化的變異注釋和過濾功能非常強(qiáng)大，但是手工管理仍然是刪除人為引入誤差的關(guān)鍵，也是根據(jù)基因型進(jìn)行重新分類的先決條件。

總而言之，此項研究結(jié)果為人類基因敲除研究提供了路線圖，并指導(dǎo)對藥物開發(fā)中功能缺失變異的解釋。

【結(jié)構(gòu)變異資源庫】

結(jié)構(gòu)變異(SVs)重新排列了DNA的大片段，這可能對進(jìn)化和人類疾病產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。隨著國家生物數(shù)據(jù)庫、疾病相關(guān)研究和臨床基因測試越來越依賴于基因組測序，gnomAD等已成為解釋單核苷酸變異（SNVs）不可或缺的一部分。

然而，目前還沒有高覆蓋度基因組測序的SVs參考圖可與SNVs相比。在第三篇文章中，研究人員基于gnomAD的14891個來自不同全球種群（54%非歐洲）的基因組構(gòu)建了一個SVs的參考圖。

研究人員發(fā)現(xiàn)，不影響基因功能的單核苷酸變異（SNVs）與缺失和重復(fù)突變之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。此外，他們還發(fā)現(xiàn)了順式調(diào)控元件中針對非編碼SVs的適度選擇。

最后，研究小組確定了3.9%的樣本中有罕見的SVs（數(shù)據(jù)量非常大），并且估計0.13%的個體可能攜帶符合現(xiàn)有臨床重要偶然發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的SNVs。

【臨床解讀】

來自患者和人群研究樣本的DNA測序使得人類遺傳變異的廣泛分類，但對罕見遺傳變異的解釋仍然存在問題——即使在明顯健康的個體中，劑量敏感疾病基因也存在缺失變異。

研究人員對上述我們提到在自然種群中存在的、發(fā)生遺傳突變的基因大多是非必需基因，但有時候必需基因發(fā)生突變的個體也能存活的現(xiàn)象進(jìn)行解釋：其原因在于同一個基因通過不同的RNA剪接方式可以生成不同的轉(zhuǎn)錄本，而必需基因的遺傳變異往往在某個表達(dá)受限的外顯子中。

研究人員開發(fā)了一個轉(zhuǎn)錄級注釋度量——“跨轉(zhuǎn)錄本表達(dá)的比例”，它量化了遺傳突變的不同轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)。研究小組通過11706個組織樣本量化了計算了這個度量，并表明它可以區(qū)分弱保守外顯子和高度進(jìn)化保守外顯子，后者代表了功能的重要性。

研究人員證實基于表達(dá)的注釋選擇性地過濾了在gnomAD中的錯誤注釋，同時刪除了同一基因中不到4%置信度的致病性遺傳變異。此項研究成果將有助于罕見病的遺傳診斷、分析多系統(tǒng)疾病中的罕見變異體負(fù)擔(dān)。

【結(jié)語】

總而言之，gnomAD是目前規(guī)模最大、覆蓋面最全的人類遺傳變異體數(shù)據(jù)庫，這一寶貴的生物信息資源將有助于科研工作者進(jìn)一步解讀人類基因組信息，從而為人類徹底戰(zhàn)勝常見或罕見遺傳病再添基石！