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β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物作為臨床中品種最多、應(yīng)用最為廣泛的一類抗菌藥物，由于常年應(yīng)用于臨床，目前，細(xì)菌對此類藥物的耐藥性也比較嚴(yán)重。常見的細(xì)菌耐藥機(jī)制有多種，如產(chǎn)生滅活酶、降低細(xì)胞膜的通透性、增強(qiáng)主動外排機(jī)制、改變藥物靶點(diǎn)等。其中，產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類藥物的主要耐藥機(jī)制。然而，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為β-內(nèi)酰胺類藥物繼續(xù)發(fā)揮抗菌活性提供了可能。那么，我們對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑到底了解多少呢，小編為大家整理了相關(guān)內(nèi)容。說到β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，首先要知道的是β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制主要是通過水解β-內(nèi)酰胺環(huán)中的酰胺鍵，使β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物開環(huán)失活。β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有890多種結(jié)構(gòu)，其分類方法亦有多種，其中引用較多的兩種方法有：Bush分類法和Ambler分類法。 主要是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特征及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法，將β-內(nèi)酰胺酶分為四類：第一類：頭孢菌素酶（AmpC酶），通常由染色體介導(dǎo)，對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強(qiáng)，主要由銅綠假單胞菌、腸桿菌、不動桿菌等細(xì)菌產(chǎn)生。第二類：青霉素酶和超廣譜酶，包括青霉素酶、廣譜酶及超廣譜酶（ESBLs）、非金屬型碳青霉烯酶（分為A類和D類）。此類青霉素酶可被克拉維酸抑制。ESBLs由質(zhì)粒介導(dǎo)，能水解青霉素類、頭孢菌素和單環(huán)酰胺類等，對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱，可被酶抑制劑所抑制，常見于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌。A類碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，D類碳青霉烯酶（OXA酶）對苯唑西林水解活性強(qiáng)，主要見于不動桿菌，酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用。第三類：金屬型碳青霉烯酶，可水解碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類，不能被酶抑制劑抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌和腸桿菌科細(xì)菌。此類分類法主要是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基端序列特征的分子生物學(xué)分類法，將β-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶（A、C、D類）和金屬酶（B類），具體見表1。A類酶：與Bush第二類酶相似，包括青霉素酶、廣譜酶及超廣譜酶（ESBLs）、非金屬型碳青霉烯酶。C類酶：為頭孢菌素酶，對頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢他啶等耐藥，水解頭孢菌素的能力強(qiáng)于青霉素，不被克拉維酸所抑制，常見于腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等。D類酶：為OXA酶，可水解青霉素類、碳青霉烯類抗菌藥物，主要來自于不動桿菌和銅綠假單胞菌。B類酶：為鋅依賴型水解酶，分為B1、B2、B3三類。B2類以單鋅結(jié)合方式水解碳青霉烯類，對青霉素類、頭孢菌素類作用較弱，B1和B3以雙鋅結(jié)合方式水解所有β-內(nèi)酰胺類（除單環(huán)內(nèi)酰胺類）。表1 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的Ambler分類法親絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 |
| 金屬型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 | A類 | C類 | D類 |
| B1類 | B2類 | B3類 | TEM型 | AmpC | OXA-1 |
| Bcll | CphA | L1 | SHV型 | P99 | OXA-5 |
| CcrA |
| FEZ-1 | Sme-1,-2,-3 | GC1 | OXA-10 |
| VIM-2 |
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| NmcA |
| OXA-18 |
| IMP-1 |
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| IMI-1,-2 |
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| BlaB |
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| SFC-1 |
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| GIM-1 |
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| GES型 |
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| SPM-1 |
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| KPC-2至-10 |
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| BS3 |
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| Bla1 |
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| CTX-M型 |
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| PC1 |
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目前臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑都是與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物組成復(fù)合物發(fā)揮抗菌治療效果。其中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按照作用機(jī)制可分為不可逆性與可逆性兩類。不可逆性酶抑制劑可與酶結(jié)合，形成難以逆轉(zhuǎn)的復(fù)合物，使酶失活。由于復(fù)合物結(jié)合牢固，只有水解酶抑制劑方可釋放滅活的酶，因此，這種抑制作用也稱為自殺式抑制，常見的此類酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。可逆性酶抑制劑可與細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶活性部分可逆性結(jié)合，發(fā)揮抑制作用，自身結(jié)構(gòu)不會被破壞，具有長效抑酶作用。此類酶抑制劑常見的有阿維巴坦。下面，我們用兩張表格來對比臨床中常見β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用。表3 臨床常見β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物的藥物特性對比本文來源：醫(yī)學(xué)界臨床藥學(xué)頻道
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