研究揭示腦體聯(lián)系是“雙車(chē)道”

大鼠腦島的神經(jīng)元向下投射到胃里。圖片來(lái)源：Strick和Levinthal

腸子不僅知道你吃了什么、“偷吃”你治病的藥，還可能藏著早期大腸癌的線索，甚至讓你得上自閉癥。

這一切的背后推手正是腸道細(xì)菌?？茖W(xué)家已經(jīng)知道，人體腸道中的細(xì)菌總數(shù)龐大，可以分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、訓(xùn)練免疫系統(tǒng)、阻止有害菌生長(zhǎng)，以及造成疾病。而且，這些疾病并不局限于腸道。

近日，科學(xué)家在神經(jīng)退行性疾病肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了一種新的腸—腦聯(lián)系，為只有攜帶突變基因的部分個(gè)體會(huì)患上ALS提供了一種可能的解釋。相關(guān)論文5月13日發(fā)表于《自然》。

但是，腸—腦聯(lián)系并非單行道，大腦同樣也會(huì)“主動(dòng)出擊”。5月18日，刊登于美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》的一項(xiàng)研究，追蹤了連接大腦和胃的神經(jīng)通路，為了解大腦對(duì)器官功能的影響奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，并強(qiáng)調(diào)了腦—體軸的重要性。

腸子藏著“小鋒芒”

每個(gè)人的腸道內(nèi)平均約有40萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，腸內(nèi)菌群與各種疾病存在著關(guān)聯(lián)。

結(jié)腸癌通常被認(rèn)為是由隨機(jī)基因突變引起的，但研究人員認(rèn)為一種大腸桿菌可能是引發(fā)突變的“嫌犯”，它能產(chǎn)生破壞人類(lèi)DNA的物質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)將pks+大腸桿菌注射到人類(lèi)腸道（在體外培養(yǎng)的類(lèi)器官）細(xì)胞中。他們發(fā)現(xiàn)，這種微生物觸發(fā)了不同的DNA損傷模式，證明這些細(xì)菌確實(shí)是引發(fā)結(jié)腸癌的原因。

除了腸道疾病，人們已經(jīng)知道，腸—腦聯(lián)系與一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括帕金森病和阿爾茨海默氏癥。例如，腸道感染可以導(dǎo)致小鼠模型出現(xiàn)一種類(lèi)似帕金森病的病理現(xiàn)象。

為弄清錯(cuò)誤折疊的阿爾法—突觸核蛋白能否從腸道擴(kuò)散至大腦，研究人員向數(shù)十只健康小鼠腸道內(nèi)注入25毫克折疊錯(cuò)誤的人造阿爾法—突觸核蛋白，然后隔一段時(shí)間對(duì)小鼠腦組織進(jìn)行取樣分析。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題蛋白質(zhì)先是堆積在腸道與迷走神經(jīng)的連接處，然后經(jīng)迷走神經(jīng)擴(kuò)散至整個(gè)大腦。7個(gè)月后，阿爾法—突觸核蛋白蔓延到其他大腦區(qū)域，包括海馬、紋狀體和嗅球。小鼠出現(xiàn)了抑郁和焦慮跡象、嗅覺(jué)功能障礙，空間學(xué)習(xí)和記憶與認(rèn)知能力等也出現(xiàn)了障礙。

該研究通訊作者之一、加拿大蒙特利爾大學(xué)的Michel Desjardins告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“在我們的病理生理學(xué)模型中，腸道感染是帕金森病的觸發(fā)事件。這突出了腸腦軸在該疾病中的作用。”

此外，研究人員已經(jīng)證實(shí)，果蠅若缺失KDM5家族蛋白，會(huì)影響腸道菌群平衡，進(jìn)而出現(xiàn)類(lèi)似自閉的癥狀。

除了導(dǎo)致疾病，腸道似乎還能決定攜帶同樣基因突變的個(gè)體是否發(fā)病。

肌肉“僵” 腸子知

美國(guó)哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)教授Kevin Eggan和團(tuán)隊(duì)，培養(yǎng)了一些轉(zhuǎn)基因小鼠。起初，他們希望利用這些小鼠模型研究ALS的基因突變。結(jié)果，這些小鼠的免疫反應(yīng)過(guò)于活躍，包括神經(jīng)系統(tǒng)和身體其他部位出現(xiàn)炎癥，導(dǎo)致壽命縮短。

但是，在其合作者位于博德研究所的實(shí)驗(yàn)室設(shè)施中開(kāi)發(fā)的小鼠模型，卻出現(xiàn)了不同的結(jié)果。盡管這些嚙齒動(dòng)物有相同的基因突變，它們的健康結(jié)果卻截然不同。

“我們?cè)诠鹦∈笊砩嫌^察到許多炎癥特征，但在博德小鼠身上并不存在。更引人注目的是，博德小鼠活到了老年。”Eggan實(shí)驗(yàn)室的博士后、該論文主要作者Aaron Burberry說(shuō)。

為了尋找小鼠差異的原因，研究人員對(duì)其腸道微生物進(jìn)行了研究。通過(guò)DNA測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)了特定的微生物，它們存在于哈佛小鼠體內(nèi)，而在博德小鼠中卻不存在。研究人員又聯(lián)系了其他使用該模型鼠的實(shí)驗(yàn)室，也觀察到了不同結(jié)果。不同實(shí)驗(yàn)室的小鼠模型遵循的是標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)程序。

于是，他們從不同的實(shí)驗(yàn)室收集了小鼠腸道微生物樣本，并對(duì)它們進(jìn)行了測(cè)序。結(jié)果顯示，即便在相隔數(shù)百英里的研究機(jī)構(gòu)，相似的腸道微生物也與這些動(dòng)物的疾病程度相關(guān)。

而通過(guò)用抗生素或?qū)⒉┑滦∈蟮募S便移植給哈佛小鼠，研究人員成功減少了炎癥，并最終確認(rèn)了這個(gè)重要的腸—腦新聯(lián)系。研究人員表示，腸道微生物群可能會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度，即攜帶基因突變的個(gè)體是否會(huì)患上ALS、與之相關(guān)的額顳葉癡呆，或者根本沒(méi)有任何癥狀。

到目前為止，內(nèi)臟與大腦相互作用的研究主要集中在腸道及其微生物對(duì)大腦的影響上。但這并不是一條單行道，例如大腦也會(huì)影響胃的功能。

雙向通行

記者從美國(guó)匹茲堡大學(xué)獲悉，該校大腦研究所的神經(jīng)科學(xué)家已經(jīng)追蹤了連接大腦和胃的神經(jīng)通路，并提供了一種生物機(jī)制來(lái)解釋壓力如何促進(jìn)潰瘍的發(fā)展。

“巴甫洛夫在許多年前就證明了，中樞神經(jīng)系統(tǒng)能利用環(huán)境信號(hào)和過(guò)去經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生預(yù)期反應(yīng)，從而促進(jìn)有效的消化?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡?、神經(jīng)生物學(xué)家Peter Strick說(shuō)，“我們?cè)缇椭?，失業(yè)率等壓力的每一次增加，都伴隨著胃潰瘍死亡率的增加。”

為了找到控制腸道的大腦區(qū)域，Strick和胃腸病學(xué)家David Levinthal，使用一種狂犬病病毒追蹤從大腦到胃的連接。在被注入大鼠的胃后，病毒示蹤劑回到大腦后從一個(gè)神經(jīng)元傳到另一個(gè)神經(jīng)元，揭示了控制胃的大腦區(qū)域。狂犬病病毒使用相同的技巧通過(guò)咬傷或抓傷進(jìn)入大腦。

研究人員發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)（休息和消化）系統(tǒng)的路徑主要從胃追溯到大腦的側(cè)島葉，負(fù)責(zé)內(nèi)臟感覺(jué)和情緒調(diào)節(jié)?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，胃將感覺(jué)信息發(fā)送到大腦皮層，皮層再將指令發(fā)送回腸道?！盨trick告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，“這意味著我們的感覺(jué)不僅來(lái)自于胃發(fā)出的信號(hào)，還來(lái)自于其他對(duì)腦島的影響，比如過(guò)去的經(jīng)歷等?！?/p>

相比之下，當(dāng)人們感到壓力時(shí)就會(huì)啟動(dòng)的交感神經(jīng)（戰(zhàn)斗或逃跑）系統(tǒng)的通路，主要從胃部回到初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層。

研究人員認(rèn)為，識(shí)別這些連接大腦和胃的神經(jīng)通路可以為常見(jiàn)的腸道疾病提供新的見(jiàn)解。例如，幽門(mén)螺桿菌感染通常會(huì)引發(fā)潰瘍，但從大腦皮層傳來(lái)的信號(hào)可能會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)胃分泌影響細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而使胃對(duì)入侵者更友好或更不友好。

這些見(jiàn)解也可能改變臨床胃腸病學(xué)的實(shí)踐，幫助醫(yī)生們找到解決腸道問(wèn)題的新方法。

“一些常見(jiàn)的腸道疾病，如消化不良或腸易激綜合征，在目前的治療下可能不會(huì)好轉(zhuǎn)，而我們的研究結(jié)果提供了腦皮層靶點(diǎn)，這對(duì)開(kāi)發(fā)新的基于大腦的療法至關(guān)重要，可能對(duì)病人有幫助?！盠evinthal說(shuō)。