本文原載于《中華放射學(xué)雜志》2017年第12期

肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤，全球每年約180萬人患病^[1]。根據(jù)2015年中國癌癥最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌的患病率和病死率均居首位^[2]。影像組學(xué)（radiomics）是指應(yīng)用大量影像特征對(duì)腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行全面量化，非侵入性、三維地提供腫瘤的所有信息。筆者將從CT、PET兩方面對(duì)目前肺癌影像組學(xué)研究進(jìn)行綜述，討論影像組學(xué)在肺癌研究中取得的進(jìn)展和遇到的挑戰(zhàn)，以期能提高肺癌診斷及對(duì)患者精確分層，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供循證支持。

'影像組學(xué)'這一概念由荷蘭學(xué)者Lambin于2012年首次提出^[3]。他認(rèn)為實(shí)體癌在空間與時(shí)間上是異質(zhì)的，這就讓基于有創(chuàng)活檢的檢測(cè)方法受到限制，但恰恰給醫(yī)學(xué)影像學(xué)提供了極大機(jī)遇，影像組學(xué)可以無創(chuàng)地檢測(cè)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。影像組學(xué)是指從放射影像中高通量地提取大量的影像特征，應(yīng)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法將ROI的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)^[4]，可直觀地理解為將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為深層次的特征來進(jìn)行量化研究^[5]。影像組學(xué)的核心是通過提取ROI內(nèi)的高維特征數(shù)據(jù)來定量描述病變的屬性，識(shí)別不同癌癥間以及癌癥不同亞型間影像表型的差別，通過標(biāo)準(zhǔn)化圖像獲取和自動(dòng)化圖像分析，影像組學(xué)能為疾病的診斷、預(yù)后及預(yù)測(cè)提供精準(zhǔn)的信息；單獨(dú)運(yùn)用或與其他組學(xué)結(jié)合，在一定程度上實(shí)現(xiàn)了患者的個(gè)體化治療，貫徹了臨床診療中的循證原則。

一、影像組學(xué)在肺癌研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀

（一）協(xié)助肺癌診斷

1.　肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別：

Wang等^[6]通過對(duì)593例肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行定量影像組學(xué)分析，成功提取出對(duì)肺良惡性結(jié)節(jié)有預(yù)測(cè)作用的15個(gè)影像特征，并用此特征預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)良惡性，在訓(xùn)練集預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為86%，驗(yàn)證集準(zhǔn)確率為76%，借此提高肺癌早期診斷率。Dhara等^[7]的研究也表明在肺結(jié)節(jié)影像組學(xué)分析中，使用支持向量機(jī)方法可成功區(qū)分肺結(jié)節(jié)性質(zhì)。Dilger等^[8]通過對(duì)結(jié)節(jié)內(nèi)和結(jié)節(jié)周圍腫瘤形狀、最大直徑、最大強(qiáng)度、平均強(qiáng)度、峰度、紋理等47個(gè)影像特征分析預(yù)測(cè)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，ROC下面積為0.938，表明結(jié)合瘤內(nèi)和瘤周肺組織的定量影像組學(xué)分析可以提高肺結(jié)節(jié)分類的準(zhǔn)確性，早期診斷肺癌。影像組學(xué)在臨床應(yīng)用廣泛，它能幫助我們?cè)缙谧R(shí)別肺良惡性結(jié)節(jié)，實(shí)現(xiàn)肺癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療，幫助臨床獲得最佳治療時(shí)機(jī)，改善患者預(yù)后。

2.　肺癌病理分型、分期：

在預(yù)測(cè)肺癌組織分型上，Wu等^[9]研究發(fā)現(xiàn)53個(gè)影像特征與非小細(xì)胞型肺癌的組織表型有明顯相關(guān)性，可以通過對(duì)影像特征分析確定非小細(xì)胞型肺癌的組織分型。Flechsig等^[10]通過對(duì)122例肺癌患者的248枚淋巴結(jié)研究發(fā)現(xiàn)，惡性淋巴結(jié)平均CT值（32.4HU）要明顯高于良性淋巴結(jié)（9.3 HU），通過PET-CT上密度差異能非侵入性預(yù)測(cè)淋巴結(jié)情況，指導(dǎo)臨床淋巴結(jié)分期。van Gómez López等^[11]的研究探討PET特征的預(yù)測(cè)價(jià)值，同樣表明¹⁸F-脫氧葡萄糖（FDG）PET影像的整體代謝特征，包括最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmean）、代謝體積（MTV）、病灶糖酵解總量(TLG)以及紋理特征有助于評(píng)估腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行病理分期。從這些研究不難發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)影像技術(shù)，影像組學(xué)方法能提供更多有價(jià)值信息，更加有利于臨床肺癌診療。

3.　肺癌基因表達(dá)：

影像組學(xué)特征還能潛在反映基因表達(dá)模式。Yoon等^[12]納入539例肺腺癌患者，研究表明最大化攝取值、一階、二階特征的均勻性等組學(xué)特征和肺癌患者ALK/ROSI/RET基因表達(dá)情況密切相關(guān)，由其中16個(gè)特征組成的預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)良好，敏感度、特異度分別為0.73和0.70，借此方法能很好地鑒別基因表達(dá)陽性和陰性的腫瘤。通過影像特征揭示腫瘤基因表達(dá)狀態(tài)，協(xié)助臨床肺癌診斷。

（二）評(píng)估肺癌治療反應(yīng)

影像組學(xué)研究更多側(cè)重于個(gè)體腫瘤患者治療結(jié)果的預(yù)測(cè)，旨在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療。最近的研究基于影像組學(xué)指導(dǎo)臨床治療取得了很大進(jìn)步。Aerts等^[13]研究分析了47例早期非小細(xì)胞型肺癌患者治療前和治療3周后的CT圖像，提取出13個(gè)最有價(jià)值特征，證明表皮生長因子受體（EGFR）突變和EGFR野生型在治療前后有明顯的表型差異，且用這13個(gè)特征預(yù)測(cè)是否存在EGFR突變和評(píng)估相關(guān)吉非替尼治療反應(yīng)；研究表明影像數(shù)據(jù)能夠非侵入性地預(yù)測(cè)突變狀態(tài)及相關(guān)靶向藥物的治療反應(yīng)，為指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療提供巨大幫助。Cook等^[14]的研究也表明在¹⁸F-FDG PET上腫瘤異質(zhì)性降低與埃羅替尼的治療反應(yīng)有關(guān)，一階熵的改變與總生存期以及治療反應(yīng)具有獨(dú)立相關(guān)性。在肺癌診療過程中，通過影像評(píng)估治療反應(yīng)非常重要，能夠幫助我們掌握個(gè)體腫瘤特異性，了解患者是否存在藥物抵抗，及時(shí)調(diào)整臨床用藥。

在放療效果評(píng)價(jià)上，F(xiàn)ave等^[15]研究表明治療前及治療后腫瘤的16個(gè)形狀、11個(gè)強(qiáng)度以及38個(gè)紋理特征的變化與腫瘤患者治療效果密切相關(guān)，可通過這些特征評(píng)價(jià)肺癌患者治療反應(yīng)來指導(dǎo)臨床治療。Moran等^[16]的研究納入了14例采用立體定向放療肺癌患者，通過影像組學(xué)評(píng)估腫瘤對(duì)放療敏感性并試圖早期識(shí)別放療引起的肺損傷與腫瘤復(fù)發(fā)，調(diào)整臨床治療方案。此外，Coroller等^[17]研究了127例表現(xiàn)為局部病灶的非小細(xì)胞型肺癌患者新輔助放化療后影像特征與病理相關(guān)性，提取出15個(gè)特征進(jìn)行分析，研究表明7個(gè)特征能反映肺癌患者治療后腫瘤殘留情況，1個(gè)特征能反映腫瘤改善情況。因此，相比傳統(tǒng)僅基于形狀、大小、密度等常規(guī)指標(biāo)評(píng)價(jià)腫瘤治療反應(yīng)，影像組學(xué)能提供比傳統(tǒng)影像更有價(jià)值的臨床信息。

（三）預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后

1．CT影像分析：

在影像組學(xué)中，紋理分析能更好地描述腫瘤異質(zhì)性。一項(xiàng)研究表明CT紋理分析能作為非小細(xì)胞型肺癌獨(dú)立生存期預(yù)測(cè)標(biāo)志^[18]，低均勻性的異構(gòu)腫瘤患者預(yù)示生存期短，并且CT紋理能獨(dú)立地預(yù)測(cè)生存期。Mattonen等^[19]也探討了影像紋理分析在臨床決策支持中的應(yīng)用，通過對(duì)45例早期肺癌患者CT影像研究，發(fā)現(xiàn)其中5個(gè)影像組學(xué)特征對(duì)鑒別局部是否復(fù)發(fā)具有良好能力，ROC下面積為0.85，分類錯(cuò)誤率、假陽性率、假陰性率等均低于3名醫(yī)師的平均水平，表明影像組學(xué)特征比傳統(tǒng)方法能更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。Coroller等^[20]通過對(duì)98例肺腺癌患者的CT影像分析，發(fā)現(xiàn)35個(gè)特征與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，據(jù)此建立的影像組學(xué)模型在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)庫中有良好的預(yù)測(cè)表現(xiàn)，提示影像特征與早期肺腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有很大相關(guān)性，可以通過影像特征早期確認(rèn)有高風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，幫助臨床調(diào)整治療方案。Yuan等^[21]通過對(duì)431例肺癌患者研究，提取出20個(gè)最佳特征構(gòu)建預(yù)測(cè)模型來辨別肺浸潤性腺癌、原位腺癌以及微浸潤腺癌，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)80.5%，敏感度、特異度分別為0.72和0.81，由此根據(jù)病理特點(diǎn)預(yù)測(cè)患者預(yù)后。van Timmeren等^[22]研究表明運(yùn)用錐形束CT影像也能對(duì)肺癌患者進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)。Huang等^[23]對(duì)281例早期非小細(xì)胞型肺癌患者進(jìn)行影像組學(xué)分析，提示影像組學(xué)方法可精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。此外，Zhang等^[24]通過影像組學(xué)評(píng)估了112例接受立體定向放療患者預(yù)后，研究表明11個(gè)一階統(tǒng)計(jì)特征和19個(gè)二階紋理特征能作為獨(dú)立因素評(píng)估患者預(yù)后，對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、患者死亡、無復(fù)發(fā)生存率預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為76%、77%和73%。

2．PET影像分析：

在PET影像組學(xué)特征預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值上，有研究通過總生存期來評(píng)估患者預(yù)后。Carvalho等^[25]的研究檢測(cè)代謝PET對(duì)非小細(xì)胞型肺癌患者總生存期的評(píng)估價(jià)值，研究證明只有攝取值大于80%標(biāo)準(zhǔn)化攝取值部分的體積與總生存期（OS）顯著相關(guān)。Cook等^[26]研究發(fā)現(xiàn)53例非小細(xì)胞型肺癌患者放化療后PET影像特征與治療反應(yīng)及生存期的相關(guān)性，認(rèn)為3個(gè)紋理特征'coarseness，contrast和busyness' ，能夠區(qū)別對(duì)放化療有無反應(yīng)以及能獨(dú)立預(yù)測(cè)總生存期。Fried等^[27]對(duì)195例Ⅲ期非小細(xì)胞型肺癌患者的研究也表明，治療前的PET特征與總生存期有關(guān)，相比單一傳統(tǒng)預(yù)后因素模型（一致性指數(shù)0.58），結(jié)合影像特征和傳統(tǒng)預(yù)后因素綜合分析總生存期（一致性指數(shù)0.62）能提高患者總生存期預(yù)測(cè)能力，且比傳統(tǒng)方法更精準(zhǔn)。此外，Lovinfosse等^[28]的研究也使用影像組學(xué)結(jié)合臨床特征，對(duì)總生存期（OS）、疾病特異生存期（DSS）、無病生存期（DFS）進(jìn)行單變量和多變量分析，總結(jié)出在立體定向放射治療的非小細(xì)胞型肺癌中，在¹⁸F-FDG PET/CT上紋理特征不一致是一個(gè)很強(qiáng)的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。肺癌影像組學(xué)多是通過從原始腫瘤得到的紋理信息分析完成，但是從淋巴結(jié)得到的紋理信息可能包含了附加信息。

從以上研究可以看出，影像組學(xué)能定量量化肺癌患者腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，提取大量特征協(xié)助肺癌診斷、治療監(jiān)測(cè)及分析患者預(yù)后。區(qū)別于傳統(tǒng)影像，影像組學(xué)增加了紋理、小波等組學(xué)特征，深度挖掘腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療，為肺癌患者實(shí)行精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。但現(xiàn)在的研究大多局限于治療前影像特征預(yù)測(cè)，且往往只針對(duì)于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性分析肺癌患者預(yù)后，忽視了瘤周環(huán)境對(duì)預(yù)后的影響。以后的研究要綜合分析治療前以及治療后影像特征，結(jié)合瘤內(nèi)及瘤周情況等從多方向考慮，深度挖掘腫瘤表型特性。

二、影像組學(xué)在肺癌研究中的方法學(xué)問題

影像組學(xué)是一個(gè)年輕的學(xué)科，肺癌CT和PET的影像組學(xué)尚處在研究的早期階段。方法學(xué)問題是當(dāng)前影像組學(xué)研究進(jìn)展緩慢及面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

（一）呼吸運(yùn)動(dòng)

肺癌患者呼吸引起的腫瘤運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致圖像特征變異的因素之一。由于3D PET掃描（自由呼吸）時(shí)圖像是在多個(gè)呼吸周期采集獲得，引入了一些噪聲；在呼吸相關(guān)4D PET獲取期間，圖像采集一般被分為5~10階段。這種基于呼吸運(yùn)動(dòng)的門控減少了模糊，但是由于減少了每個(gè)階段的獲取時(shí)間，圖像噪聲將會(huì)增加。最近有研究探討了PET和CT影像上運(yùn)動(dòng)對(duì)影像組學(xué)特征價(jià)值的影響，Yip等^[29]研究了從26例肺癌患者3D PET和4D PET得到的5個(gè)紋理特征，表明3個(gè)特征在3D和4D所有部分有顯著差別，1個(gè)特征在3D和4D 4/5部分（bins）有顯著差別，紋理特征'contrast'在3D和4D PET上沒有顯著差別；在不同呼吸階段，5個(gè)特征都沒有顯著差別。還有研究評(píng)估了3D PET-CT和4D PET-CT兩種不同采集方式對(duì)肺癌患者56個(gè)影像組學(xué)特征的影響^[30]，研究顯示3D和4D獲取方式對(duì)上述特征有差別，特征峰度在兩種方法中不一致，在CT和PET影像上可以觀察到3D和4D采集引起的影像組學(xué)特征差別。呼吸門控影像可減少運(yùn)動(dòng)的影響，但以高的噪聲水平為代價(jià)^[31]。在實(shí)際運(yùn)用中，選擇合適的方法來消除呼吸誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)是亟待解決的挑戰(zhàn)。

（二）圖像分析

1.　圖像分割方法：

圖像分割是影像組學(xué)中最關(guān)鍵、最具挑戰(zhàn)和最有爭(zhēng)議的部分^[32]。為了確保量化影像特征的可靠性，腫瘤輪廓的精確性和穩(wěn)定性是必不可少的，Velazquez等^[33]研究采用3D-Slicer分割和人工分割對(duì)20例非小細(xì)胞型肺癌患者原始腫瘤圖像進(jìn)行分割，結(jié)果表明半自動(dòng)3D-Slicer分割比人工劃分更穩(wěn)定，更有利于特征的可重復(fù)性。Parmar等^[34]通過分析20例非小細(xì)胞型肺癌患者，提取出腫瘤強(qiáng)度、形狀、紋理等56個(gè)3D影像特征，相比人工分割（ICC=0.77），3D薄層分割提取的影像特征有更強(qiáng)的可重復(fù)性（ICC=0.85），即3D薄層分割腫瘤體積更穩(wěn)定。目前應(yīng)用較多的是半自動(dòng)3D-Slicer分割，此分割比人工劃分雖取得了一些改善，但不能精確地定義腫瘤邊界^[35]。所以，開發(fā)一種既能減少時(shí)間消耗又能精確識(shí)別腫瘤邊界的分割方法是很重要的。隨著技術(shù)研發(fā)，全自動(dòng)圖像分割必定是今后圖像分割的主要手段。

2.　圖像采集和重建算法：

在圖像采集中，薄層圖像比厚層圖像更適合腫瘤體積的測(cè)量，然而隨著圖像的變薄，增加的噪聲水平可能影響紋理特征；另一方面，盡管厚一點(diǎn)的圖像減少了噪聲水平，但會(huì)造成圖像模糊^[36]。此外，在相同的層厚，平滑的重建算法比尖峰算法能減少更多的圖像噪聲，但是平滑算法將降低圖像紋理細(xì)節(jié)^[37]，Zhao等^[38]研究發(fā)現(xiàn)相比于平滑（smooth）圖像，在相同層厚的尖峰（sharp）圖像上更容易描繪腫瘤異質(zhì)性，證實(shí)了平滑算法影響紋理特征的觀點(diǎn)。由于紋理特征依賴于圖像的空間和密度分辨力，幾乎所有紋理特征都受重建算法的影響，因此，尖峰和平滑兩種算法在影像組學(xué)研究中不能互換。這些發(fā)現(xiàn)將有助于我們認(rèn)識(shí)到，在影像組學(xué)研究中，選擇合適的圖像采集參數(shù)的重要性。量化影像特征必須具有可重復(fù)性，有高重復(fù)性的特征才有潛力分辨不同腫瘤表型間細(xì)微的差別。因此，在影像組學(xué)研究中，選擇合適的技術(shù)參數(shù)及重建算法也將是我們面臨的巨大挑戰(zhàn)。

3．PET特征的穩(wěn)定性：

對(duì)PET特征可重復(fù)性和穩(wěn)定性的研究，Cheebsumon等^[39]的研究比較了PET和CT影像兩種分割方法，表明和病理相比，基于CT的劃分體積偏大，基于PET腫瘤分割方法提供的體積與病理結(jié)果接近，證明相比CT，PET對(duì)肺癌腫瘤體積的分割更精確。Leijenaar等^[40]發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在FDG-PET影像上研究觀察者之間影像組學(xué)特征的變化性，大多數(shù)特征既有高的測(cè)試-再測(cè)試穩(wěn)定性（71%），又有高的觀察者間穩(wěn)定性（91%），在重復(fù)PET圖像中越穩(wěn)定的特征同樣也越穩(wěn)定對(duì)抗觀察者間易變性?？梢灶A(yù)料，結(jié)合CT和PET的分割方法將是肺腫瘤分割中的最佳方法，在以后研究中，選擇最佳影像模式進(jìn)行腫瘤分割，將更有利于獲取穩(wěn)定的組學(xué)特征。

此外，現(xiàn)階段對(duì)肺癌PET影像組學(xué)研究大多是基于FDG攝取值的改變，然而標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）本身由于受初始FDG攝取強(qiáng)度、放射示蹤劑分布、腫瘤體積等因素的影響，可能不能真正反映肺癌瘤體內(nèi)部改變。在以后的研究中，可以通過多種PET生物標(biāo)記來提取關(guān)于肺癌異質(zhì)性的更多信息。隨著多模成像技術(shù)的發(fā)展，如SPECT-CT、PET-CT以及更近的PET-MRI，更多潛在有用的影像數(shù)據(jù)將會(huì)增加，我們需要從各方面協(xié)同努力來克服目前的挑戰(zhàn)，促進(jìn)肺癌診療的臨床決策支持。

總之，目前肺癌影像組學(xué)主要集中于對(duì)預(yù)后及治療反應(yīng)評(píng)估，在可預(yù)見的未來，我們期望將收集到的影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成定量的特征數(shù)據(jù)，與臨床結(jié)合來提高肺癌診斷的精確性和預(yù)測(cè)能力。目前還有很多技術(shù)上的問題亟待解決，一旦技術(shù)上的這些挑戰(zhàn)被克服，影像組學(xué)單獨(dú)或與其他組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合，將會(huì)實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥患者的個(gè)體化管理。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求量化腫瘤內(nèi)空間和時(shí)間的異質(zhì)性，影像組學(xué)能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目標(biāo)，預(yù)測(cè)肺癌患者在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行合適的治療，結(jié)合影像數(shù)據(jù)和其他臨床信息，增加決策支持模型的能力，實(shí)現(xiàn)肺癌循證臨床目標(biāo)。

利益沖突

利益沖突　本綜述未受到相關(guān)設(shè)備、材料、藥品企業(yè)的影響

參考文獻(xiàn)