□ 高燕菁

　　乙型病毒性肝炎（簡稱“乙肝”）是由乙肝病毒（HBV）引起，以肝臟炎性病變?yōu)橹?，并可引起多器官損害的一種疾病。乙肝廣泛流行于世界各國，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的一大類疾病，也是我國當(dāng)前流行最廣、危害最嚴(yán)重的一類傳染病。慢性乙肝具有病程遷延、根治率低、易復(fù)發(fā)、易致嚴(yán)重合并癥等特點，直接威脅著患者的身心健康，給患者和家屬的精神及經(jīng)濟(jì)造成很大負(fù)擔(dān)。在此，筆者談一談關(guān)于乙肝抗病毒治療的幾個核苷酸類藥的使用注意事項。

　　五種核苷酸類藥各有特點

　　目前，我國批準(zhǔn)上市的治療慢性乙型肝炎的核苷酸類抗病毒藥物共有五種，分別為：拉米夫定（胞嘧啶核苷酸類似物）、阿德福韋（單磷酸腺苷的無環(huán)核苷酸類似物）、替比夫定（胸腺嘧啶核苷酸類似物）、恩替卡韋（鳥嘌呤核苷酸類似物）及替諾福韋（無環(huán)核苷酸類聚合酶抑制劑）。

　　這些核苷酸類抗病毒藥物主要通過抑制HBV DNA的復(fù)制，而達(dá)到抗病毒作用。具體包括：通過抑制HBV DNA反轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而抑制病毒的反轉(zhuǎn)錄過程；經(jīng)磷酸化后，使HBV DNA鏈復(fù)制終止。

　　其中，拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但隨治療時間的延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高；阿德福韋耐藥率較低，與拉米夫定聯(lián)合使用耐藥發(fā)生率更低，但阿德福韋有潛在的腎毒性；恩替卡韋抗病毒能力較強(qiáng)，耐藥門檻較高，且可保持較高的HBV DNA抑制率；替比夫定對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高；替諾福韋對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高，且未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋有關(guān)的耐藥突變。

　　使用時間與療程

　　拉米夫定、阿德福韋、替比夫定在空腹或餐后均可服用，食物不會影響這些藥物的治療效果。但高脂飲食可改變替諾福韋的藥物代謝，因此建議使用替諾福韋時，應(yīng)空腹或與清淡飲食同服。對于恩替卡韋則建議患者空腹（餐前或餐后至少2小時）時服用。

　　核苷酸類藥物的療程根據(jù)不同病情有所不同。乙肝e抗原陽性的患者，建議使用核苷酸類抗病毒藥物的總療程至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT恢復(fù)正常、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)化后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥。但延長療程可減少復(fù)發(fā)的可能。

　　乙肝e抗原陰性的患者，核苷酸類抗病毒藥物具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率較高，因此治療療程應(yīng)長。建議在達(dá)到表面抗原消失、HBV DNA低于檢測下限、ALT恢復(fù)正常后，再鞏固治療1年半（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥。

　　關(guān)注耐藥問題

　　我國慢性乙肝患者對抗病毒治療的依從性較差，據(jù)調(diào)查，患者自行停藥、換藥的情況占47%~49%。而治療依從性差是影響我國慢性乙肝療效的重要因素之一，依從性差可能導(dǎo)致以下后果：疾病復(fù)發(fā)、惡化，甚至死亡；出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致治療失敗，或增大后續(xù)治療難度，增加治療費用；出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重中毒。這其中，患者的依從性低對核苷酸類藥物耐藥的影響尤為重要——約40%左右的耐藥與患者的依從性差有關(guān)。

　　因此，要密切關(guān)注治療依從性問題，包括藥物劑量、使用方法以及是否有漏藥或自行停藥、自行減量、自行延長服藥間隔時間等情況，以防乙肝抗病毒治療耐藥情況的發(fā)生。

　　慢性乙肝的治療中應(yīng)密切監(jiān)測患者HBV DNA及乙肝五項，一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療。對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出耐藥或HBV DNA開始升高，就加用阿德福韋聯(lián)合治療或換用替諾福韋，抑制病毒快、耐藥發(fā)生少、臨床結(jié)局較好；對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，也可加用阿德福韋聯(lián)合治療或換用替諾福韋；對于阿德福韋耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋聯(lián)合治療或換用替諾福韋，未應(yīng)用過其他核苷酸類藥物者，亦可換用恩替卡韋。

　　常見不良反應(yīng)

　　拉米夫定  常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。

　　恩替卡韋  常見的不良發(fā)應(yīng)為ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。

　　阿德福韋  常見不良反應(yīng)有虛弱、頭痛、惡心、胃腸脹氣、腹痛、腹瀉和消化不良。國內(nèi)臨床研究中發(fā)現(xiàn)主要有白細(xì)胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脫發(fā)（中度）。

　　替比夫定  國外的臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。該藥可能造成患者肌酸激酶升高，部分患者有橫紋肌溶解傾向，偶見重癥肌無力。

　　替諾福韋  常見的不良反應(yīng)有全身無力；輕至中度的胃腸道不適，常見的有腹瀉、腹痛、食欲減退、惡心嘔吐和胃腸脹氣、胰腺炎；低磷酸鹽血癥（發(fā)生率1%）；脂肪蓄積和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、乳房增大、庫興綜合征等；可能引起乳酸中毒、與脂肪變性相關(guān)的肝臟腫大等；頭暈、頭痛；呼吸困難；皮膚藥疹等。

　?。ㄗ髡邌挝唬菏锥坚t(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院藥劑科）

　　延伸閱讀

　　干擾素對乙肝病毒的作用

　　干擾素是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制。干擾素首先作用于細(xì)胞的干擾素受體，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等一系列過程，激活細(xì)胞基因表達(dá)多種抗病毒蛋白，實現(xiàn)對病毒的抑制作用。

　　干擾素和恩替卡韋均為慢性肝炎抗病毒藥物，因兩者的作用機(jī)制不同，可以聯(lián)合使用。對于一些核苷酸類抗病毒藥發(fā)生耐藥的乙肝患者，可考慮改用或加用干擾素聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和長效干擾素聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。