microRNA在腫瘤診斷中的作用       Lu等人采用串珠流式細(xì)胞miRNA表達(dá)譜分析技術(shù)對(duì)來(lái)自人惡性腫瘤組織的miRNA進(jìn)行系統(tǒng)表達(dá)分析，其中包括結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌和胃癌。miRNA表達(dá)譜成功對(duì)低分化腫瘤進(jìn)行了分類。研究揭示了miRNA表達(dá)水平在癌癥診斷中的重要作用[1]。

       Bottoni等人則采用芯片技術(shù)及RT-PCR分析了垂體腺瘤和正常垂體樣本中的全部miRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNA表達(dá)水平可以區(qū)分垂體微腺瘤和垂體巨腺瘤，還有一些miRNA參與細(xì)胞增殖與凋亡的過程。miRNA可以作為有效的診斷標(biāo)志，提高對(duì)垂體腺瘤的分類水平[2]。

       Lee等人采用原位RT-PCR技術(shù)，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)miR-221、miR-301和miR-376a的異常表達(dá)只在胰腺癌細(xì)胞中出現(xiàn)，而沒有在良性胰腺腫瘤及正常間質(zhì)和導(dǎo)管處出現(xiàn)。miRNA的異常表達(dá)可以作為胰腺腫瘤發(fā)生的研究線索，同時(shí)也可能為胰腺癌診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)志[3]。

microRNA在癌癥預(yù)后判斷中的作用       Takamizawa等人報(bào)道指出，let-7 miRNA的表達(dá)往往在人肺癌中缺失，而let-7 miRNA表達(dá)的減少與術(shù)后生存期的減短顯著相關(guān)。此外，let-7 miRNA在A549肺腺癌細(xì)胞株中的過表達(dá)可在體外抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。他們的研究結(jié)果表明了let-7 miRNA表達(dá)水平的改變具有潛在臨床和生物學(xué)作用[4]。

       Yanaihara等人的研究可以區(qū)分肺癌組織和非惡性腫瘤組織的miRNA表達(dá)模式。前體miRNA hsa-miR-155的高表達(dá)和 hsa-let-7a-2的低表達(dá)與肺腺癌的低生存率相關(guān)。他們的研究表明，miRNA不僅可以作為肺癌的診斷學(xué)標(biāo)志，還可以作為預(yù)后預(yù)測(cè)的標(biāo)志[5]。

       Roldo等人則發(fā)現(xiàn)，miR-21在胰腺腫瘤中的過表達(dá)與高Ki67增殖指數(shù)及出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。他們的研究結(jié)果表明，miRNA表達(dá)水平的改變與惡性腫瘤的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)相關(guān)[6]。此外，Bloomston等人將胰腺癌細(xì)胞中的miRNA的表達(dá)水平與正常胰腺和慢性胰腺炎組織細(xì)胞的miRNA進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中miRNA表達(dá)水平與后兩者不同，可以有效區(qū)分開來(lái)。miR-196a-2的高表達(dá)可以用于預(yù)測(cè)不良預(yù)后[7]。

小結(jié)：

       某些miRNA表達(dá)狀態(tài)受到癌細(xì)胞中表觀遺傳學(xué)改變的控制，比如DNA甲基化和組蛋白修飾。采用染色質(zhì)修飾藥物激活腫瘤抑制因子miRNA可以調(diào)節(jié)靶向癌基因，這一策略也許能在不久的將來(lái)成為癌癥的新型治療方法。miRNA可以與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)中的生物學(xué)標(biāo)志相結(jié)合，成為癌癥診斷和判斷預(yù)后的參考指標(biāo)[8,9]。

       盡管每個(gè)miRNA可以調(diào)控成百個(gè)靶向基因，但在癌癥研究中鑒別出miRNA的準(zhǔn)確靶點(diǎn)仍然是一大難題。此外，由于干細(xì)胞可以分化發(fā)育成為多種類型的細(xì)胞，因而成為研究者們矚目的焦點(diǎn)。已有研究指出miRNA通路在干細(xì)胞分化中起調(diào)控作用，而其機(jī)制是否可用于癌癥的預(yù)防與治療還需要進(jìn)一步研究[10]。

       miRNA在多種病理過程中的功能的發(fā)現(xiàn)，使得對(duì)疾病進(jìn)行分子水平的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)成為可能，對(duì)于癌癥尤其如此。

       2006年度的諾貝爾獎(jiǎng)授予了Andrew Fire和Craig Mello。這兩位科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象——雙鏈RNA誘導(dǎo)的基因沉默而獲此殊榮。自從在一些生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)相互作用的反義RNA具有調(diào)控功能以來(lái)，轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)節(jié)便躋身于主要基因調(diào)控機(jī)制的行列。miRNA通過堿基互補(bǔ)誘導(dǎo)RNA干擾路徑，從而抑制靶向mRNA。數(shù)以百計(jì)的miRNA的發(fā)現(xiàn)使我們對(duì)于RNA干擾現(xiàn)象的生物醫(yī)學(xué)意義有了全新的認(rèn)識(shí)。研究者的目光開始集中于利用反義寡核苷酸抑制miRNA功能，或者采用小干擾RNA類技術(shù)研究miRNA?？茖W(xué)家們致力于揭開miRNA生物學(xué)的神秘面紗，挖掘其在疾病治療方面的應(yīng)用潛力。對(duì)患者進(jìn)行的有關(guān)oncomiR的大型高通量研究，可以對(duì)癌癥進(jìn)行新的分類，并對(duì)患者預(yù)后做出更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。聯(lián)合基因組學(xué)、微RNA組學(xué)（miRomics）以及蛋白質(zhì)組學(xué)的高通量靶向分析，有助于我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miRNA的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。對(duì)oncomiR功能的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，將給癌癥生物學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)革命性突破，并為生物醫(yī)藥研究提供新的視點(diǎn)與方法。

原文檢索：http://www.pubmedcentral./

筱玥/編譯

參考文獻(xiàn)：Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, Sweet-Cordero A, Ebert BL, Mak RH, Ferrando AA, Downing JR, Jacks T, Horvitz HR, Golub TR. (2005).

MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature. 435, 834-838.

Bottoni A, Zatelli MC, Ferracin M, Tagliati F, Piccin D, Vignali C, Calin GA, Negrini M, Croce CM, Degli Uberti EC. (2007). Identification of differentially expressed microRNAs by microarray: a possible role for microRNA genes in pituitary adenomas. J Cell Physiol. 210, 370-377.

Lee EJ, Gusev Y, Jiang J, Nuovo GJ, Lerner MR, Frankel WL, Morgan DL, Postier RG, Brackett DJ, Schmittgen TD.( 2007). Expression profiling identifies microRNA signature in pancreatic cancer. Int J Cancer. 120, 1046-1054.

Takamizawa J, Konishi H, Yanagisawa K, Tomida S, Osada H, Endoh H, Harano T, Yatabe Y, Nagino M, Nimura Y, Mitsudomi T, Takahashi T. (2004). Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. Cancer Res. 64, 3753-3756.

Roldo C, Missiaglia E, Hagan JP, Falconi M, Capelli P, Bersani S, Calin GA, Volinia S, Liu CG, Scarpa A, Croce CM. (2006). MicroRNA expression abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors are associated with distinctive pathologic features and clinical behavior. J Clin Oncol. 24, 4677-4684.

Yanaihara N, Caplen N, Bowman E, Seike M, Kumamoto K, Yi M, Stephens RM, Okamoto A, Yokota J, Tanaka T, Calin GA, Liu CG, Croce CM, Harris CC. (2006). Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 9, 189-198.

Bloomston M, Frankel WL, Petrocca F, Volinia S, Alder H, Hagan JP, Liu CG, Bhatt D, Taccioli C, Croce CM. (2007). MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis. JAMA. 297, 1901-1908.

Cho WC. (2007). Contribution of oncoproteomics to cancer biomarker discovery. Mol Cancer. 6, 25.

Cho WC, Cheng CH. (2007). Oncoproteomics: current trends and future perspectives. Expert Rev Proteomics. 4, 401-410.

Cho WC. (2007). A future of cancer prevention and cures: highlights of the Centennial Meeting of the American Association for Cancer Research. Ann Oncol.doi:10.1093/annonc/mdm335

小詞典：1 異時(shí)性基因（heterochronic gene）：       異時(shí)性基因在線蟲發(fā)育過程中扮演著重要角色，它們的準(zhǔn)時(shí)表達(dá)決定了胚胎中每一個(gè)細(xì)胞的特征，從而讓胚胎發(fā)育成正常的成體線蟲。

補(bǔ)充閱讀：1 表觀遺傳學(xué)（epigenetics）：       “表觀遺傳學(xué)”是研究在基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，已知的有DNA甲基化、基因組印記（genomic impriting）以及RNA編輯（RNA editing）等。

       表觀遺傳學(xué)是與遺傳學(xué)（genetic）相對(duì)應(yīng)的概念。遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致的基因表達(dá)水平的變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化，如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等；表觀基因組學(xué)是在基因組水平上對(duì)表觀遺傳學(xué)改變的研究。所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價(jià)鍵結(jié)合一個(gè)甲基基團(tuán)。正常情況下，人類基因組“垃圾”序列的CpG二核苷酸相對(duì)稀少，并且總是處于甲基化狀態(tài)，與之相反，人類基因組中大小為100－1000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島則總是處于未甲基化狀態(tài)，并且與56％的人類基因組編碼基因相關(guān)。人類基因組序列草圖分析結(jié)果表明，人類基因組 CpG島約為28890個(gè)，大部分染色體每1 Mb就有5－15個(gè)CpG島，平均值為每Mb含10.5個(gè)CpG島，CpG島的數(shù)目與基因密度有良好的對(duì)應(yīng)關(guān)系。由于DNA甲基化與人類發(fā)育和腫瘤疾病有密切關(guān)系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活問題，DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容。

（http://baike.baidu.com/view/222577.htm）