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不知道大家是否看過外國經(jīng)典電影《這個殺手不太冷》，里面讓·雷諾飾演的男主角，身材高大，神出鬼沒，這樣一個冷酷無情、殺人不眨眼的殺手平素在生活中卻喜歡養(yǎng)盆栽、喝牛奶，獨來獨往，甚少與人交流，卻能讓身邊的人如此信賴和依賴，這種透著鐵骨柔情的“不太冷”的殺手好像只存在電影中吧？ 其實不然，小編今天想跟大家聊得就是潛藏在我們身體中的一群天生的殺手——自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），但不同于冷酷殺手的是，它們不僅保護(hù)著我們的身體健康，而且承擔(dān)著人體第一道天然防線的作用，可清除受感染細(xì)胞，防止病毒擴散。認(rèn)識人體抗癌第一道防線—NK細(xì)胞 人體有兩種免疫系統(tǒng)：先天免疫和適應(yīng)性免疫。適應(yīng)性免疫的“主力軍”包括B細(xì)胞和T細(xì)胞，能對“敵人”形成長期記憶，再次遇到則激發(fā)出強大殺傷力，而先天免疫主要依靠NK細(xì)胞。 NK細(xì)胞被定義為CD3-CD16+CD56+的淋巴細(xì)胞，是人體第三類淋巴細(xì)胞，又被譽為天然免疫的核心細(xì)胞，約占淋巴細(xì)胞循環(huán)數(shù)的5%~15%。其表面缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞的特異性標(biāo)志如TCR和Smlg，曾稱為裸細(xì)胞。NK細(xì)胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風(fēng)報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細(xì)菌感染細(xì)胞、癌細(xì)胞、衰老細(xì)胞等）就地正法。 
右圖中綠色框中紅色面積明顯大于左圖，代表CD16+/CD56+細(xì)胞含量多，即經(jīng)過12天的培養(yǎng)，NK細(xì)胞越來越多 與其他抗癌免疫細(xì)胞相比，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞殺滅腫瘤和病毒感染細(xì)胞的作用更強、更有效。它的激活不依賴于腫瘤細(xì)胞表面抗原，也不需要像T細(xì)胞一樣，要經(jīng)過免疫系統(tǒng)的抗原辨識反應(yīng)才確定“攻擊”目標(biāo)。NK細(xì)胞游弋在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，它能在第一時間發(fā)現(xiàn)并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細(xì)胞，因此被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌第一道防線。 正常人每天會新陳代謝數(shù)百萬個細(xì)胞，其中上百個會產(chǎn)生癌變。健康人的NK細(xì)胞免疫功能足夠強大，可以及時地清理癌變的細(xì)胞。但對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細(xì)胞在骨髓內(nèi)的分化、成熟；另一方面，因為癌細(xì)胞的侵害，身體中殘存的NK細(xì)胞戰(zhàn)斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細(xì)胞的情況。所以，健康時的NK細(xì)胞比得病時的細(xì)胞活性更強、殺傷力更勝一籌。直觀了解一下超高清顯微鏡下的NK細(xì)胞攻擊并消滅癌細(xì)胞(如下圖） 
“攻擊' 
“瓦解” 
'消滅' - 對腫瘤細(xì)胞的直接殺傷。通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細(xì)胞；
- 通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞角色，激活T細(xì)胞等的殺傷作用；
- 形成ADCC作用（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）。B細(xì)胞找到癌細(xì)胞時，就會悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細(xì)胞身上作為標(biāo)記提醒NK細(xì)胞，見到這個標(biāo)記的NK細(xì)胞就見一個殺一個。在巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的幫助下，殺癌士氣大增。
雖然NK細(xì)胞功能如此強大，身體有任何異常，NK細(xì)胞都能沖鋒陷陣殺之于無形，瞬間覺得人體也強大到無所畏懼。但是，隨著年齡的增長，機體的免疫機能卻在逐步退化，這是自然進(jìn)化的規(guī)律。NK細(xì)胞也難逃此劫，其數(shù)量和活性會隨之降低。
特別是40歲以后，NK細(xì)胞的數(shù)量、活性、殺傷腫瘤的能力會逐漸降低；到60歲的時候，會下降到年輕時期50%的功能，可想而知，這時候人體的整個免疫機能有多差，感染和癌癥的風(fēng)險就會顯著增加。 因此，研究人員現(xiàn)在正在開發(fā)多種方法來釋放NK細(xì)胞針對腫瘤的活性，從而提高基于NK細(xì)胞的治療的效力和特異性。目前國際上用于腫瘤免疫治療的NK細(xì)胞策略主要有三大類。 目前國內(nèi)和國際上專注于“過繼性”NK細(xì)胞療法，就是從密切相關(guān)的供體收集NK細(xì)胞并將其注入患者體內(nèi)。這已被證明是安全的，并且與T細(xì)胞療法不同，NK細(xì)胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。聯(lián)合NK細(xì)胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導(dǎo)抗體特異的細(xì)胞毒性 檢查點治療與其他NK指導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合，可以針對目前對現(xiàn)有療法無反應(yīng)的多種類型的腫瘤。 盡管NK細(xì)胞對抗腫瘤的殺傷機制是非特異性的，并不依賴于腫瘤相關(guān)抗原的識別，但同樣存在免疫檢查點的激活或抑制機制。腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)的針對NK細(xì)胞免疫檢查點的配體，能夠抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解，因此，以限制這種抑制作用，目前開發(fā)一系列針對腫瘤-NK細(xì)胞的抑制型免疫檢查點的抗體。 如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細(xì)胞的ADCC 效應(yīng)，并啟動NK細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 另外，研究發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達(dá)，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟(jì)肉瘤，腎細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤。最近的研究表明，當(dāng)PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應(yīng)時，這種作用可能是由PD-L1+NK細(xì)胞介導(dǎo)的。PD-L1 +用抗PD-L1處理的NK細(xì)胞顯示出增強的激活和效應(yīng)子功能。 嵌合抗原受體改造的NK細(xì)胞：能顯著提高NK細(xì)胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構(gòu)建類似：CAR包括胞外的識別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活化。圖為各種基于NK細(xì)胞的免疫治療方法 1、適應(yīng)癥廣：有效治療大多數(shù)實體惡性腫瘤，并能消滅對放、化療不敏感及轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞；2、安全性：利用人體自身細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞，毒副作用微乎其微；3、持久性：啟動機體免疫系統(tǒng)，恢復(fù)機體免疫功能，持久殺傷腫瘤細(xì)胞；4、徹底性：提高機體免疫能力，徹底清除體內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移病灶；5、針對性：DC細(xì)胞特異性識別腫瘤細(xì)胞，CIK細(xì)胞非特異性殺傷廣譜的腫瘤細(xì)胞；6、全面性：重建和提高患者自身的機體免疫功能，全面識別、搜索、殺傷腫瘤細(xì)胞，有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。 日本的科學(xué)家發(fā)明的一種億萬倍增法，就是從人體血液當(dāng)中抽取50ml血，把極少量的NK細(xì)胞分離出來再擴增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來的1000倍，數(shù)量達(dá)到10~50億個，再回輸體內(nèi)，大量的NK細(xì)胞會隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內(nèi)的癌細(xì)胞，老化細(xì)胞，病變細(xì)胞，細(xì)菌病毒等殺滅一遍，從而達(dá)到防癌抗癌，抗衰老，提升免疫力，少生病或不生病的目的。患者只需配合做采血與回輸血兩個步驟，無需住院。 一名患有急性髓性白血?。ˋML）的女性在多次化療失敗后生命垂危，Dana-Farber 的Haploidentical Donor移植計劃主任Rizwan Romee博士回憶說，作為最后的嘗試，她接受了兒子捐贈的自然殺手（NK）細(xì)胞的實驗性細(xì)胞回輸。4天后，滲透性皮膚病變消失了，很快她就進(jìn)入了緩解狀態(tài)。這引起了Romee博士對NK細(xì)胞的興趣。 目前，T細(xì)胞仍是癌癥免疫療法的主要支柱，NK細(xì)胞療法仍然只在早期臨床試驗中，臨床研究正在增加。在2018年3月加入Dana-Farber之前，Romee博士在圣路易斯的華盛頓大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)了臨床試驗，其中大約12名患有AML和骨髓增生異常綜合征（MDS）的患者接受了NK細(xì)胞。半數(shù)患者進(jìn)入緩解期。 目前，美國MD安德森、丹娜法伯癌癥研究院進(jìn)行臨床試驗，該試驗將測試干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的血液腫瘤患者的NK細(xì)胞治療療效。想了解詳情的患者可以直接致電（13718807158）。
有效率73%！美國新型CAR-NK細(xì)胞療法帶來新希望
根據(jù)MD安德森癌癥中心I / IIa期試驗的結(jié)果，以CD19為靶點的臍帶血來源的嵌合抗原受體自然殺傷（CAR-NK）細(xì)胞療法，在大多數(shù)復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）的患者中顯現(xiàn)出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應(yīng)。 該試驗結(jié)果近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對治療有反應(yīng)，其中7名達(dá)到了完全緩解！5名有反應(yīng)的患者繼續(xù)接受緩解后治療。沒有患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性。這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。
CD19 CAR-NK細(xì)胞療法起效快，輸注后1個月內(nèi)就有明顯反應(yīng)，并且輸注后1年這些細(xì)胞依然持續(xù)存在。MD安德森干細(xì)胞移植與細(xì)胞療法教授凱蒂·雷茲瓦尼（Katy Rezvani）博士表示：“這項臨床試驗的結(jié)果喜人，接下來將開展進(jìn)一步的臨床研究，探索同種異體臍血來源的CAR-NK細(xì)胞療法的安全性和有效性。” 這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細(xì)胞，并對它們進(jìn)行基因工程改造，引入可識別癌細(xì)胞表面靶標(biāo)的CAR。這些CAR NK細(xì)胞回輸給患者。 與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主?。℅VHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細(xì)胞攻擊受體中的健康細(xì)胞引起的破壞性疾病。由于NK細(xì)胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進(jìn)行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細(xì)胞來治療多個患者。 從診斷到癌癥治療的時間大大縮短。
圖為患者的治療情況（圖片來自NEJM）
目前，國內(nèi)和國際上對于NK細(xì)胞免疫療法有廣泛的研究，國內(nèi)和日本的NK細(xì)胞主要針對實體腫瘤，而美國的NK療法主要針對血液腫瘤。
細(xì)胞免疫療法理論上可以對應(yīng)任何階段的癌癥，比如： 手術(shù)清除病灶后，希望使用細(xì)胞免疫療法提高免疫，清除殘存癌細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)，延長生存期的患者。 放療、化療后，免疫力低下，副作用反應(yīng)明顯(如食欲減退、惡心、脫發(fā)、皮膚炎癥等),期望增加化放化療效果的患者。 由于害怕放化療的毒副作用，希望利用各種治療手段實現(xiàn)治療效果的患者。 腫瘤晚期癌細(xì)胞已經(jīng)全身擴散，但常規(guī)治療方法已無能為力，期望延長生存期，提高生活質(zhì)量的患者。
細(xì)胞免疫療法對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質(zhì)的同時有延長壽命；而最適合接受細(xì)胞免疫療法的其實是剛手術(shù)完，作為術(shù)后的輔助治療法抑制復(fù)發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者；與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會更佳。 細(xì)胞免疫療法并不是適合所有的癌癥患者，像魏則西所患的肉瘤，本身就是惡性程度很高的罕見腫瘤，全球目前都沒有很好的治療方法，所以，細(xì)胞免疫療法自然也是不適合的。因此，請保證你自己、家人以及患者朋友遠(yuǎn)離網(wǎng)上的虛假信息，選擇接受治療前一定先經(jīng)過正規(guī)、權(quán)威腫瘤醫(yī)院的專家進(jìn)行評估，此外，細(xì)胞免疫療法的費用相對來說比較高，不是每個家庭都能接受，大家一定要結(jié)合家庭經(jīng)濟(jì)條件慎重選擇。 經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實現(xiàn)了既增強了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對抗癌細(xì)胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。國內(nèi)患者可以致電13718807158 參考文獻(xiàn) 1.http://www.bioon.com/z/2016Cell-therapies/ 2.https://www./articles/10.3389/fimmu.2019.01205/full
3.https:///news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html 4.https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1910607
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