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編者按： 本文系獨(dú)立國際季度科學(xué)評論期刊Inference最新季刊《新型冠狀病毒和新冠肺炎》特別專題報(bào)道系列中的文章。原文標(biāo)題：Therapeutic Options for COVID-19，作者John Hewitt。 Inference創(chuàng)立于2014年，編委會成員聚集了包括諾貝爾獎(jiǎng)得主、各國科學(xué)院院士、皇家學(xué)會會員，來自MIT、哈佛、斯坦福等頂尖院校等專家學(xué)者。并廣泛邀約各個(gè)領(lǐng)域的專家學(xué)者撰寫文章。不同于經(jīng)過同行評審的論文，Inference更致力于發(fā)表理性、有見地和有洞察力的評論文章，這些文章反映了該雜志從人類學(xué)到動(dòng)物學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域中思想的真實(shí)多樣性。 世界頂尖科學(xué)家協(xié)會成員、1979年物理學(xué)獎(jiǎng)得主、美國理論物學(xué)家Sheldon Lee Glashow擔(dān)任Inference的編委和自由編輯，他本人也是廣受歡迎的美劇《生活大爆炸》里“謝耳朵”的原型；世界頂尖科學(xué)家協(xié)會成員、2017年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)得主、“引力波研究”先驅(qū)Barry Barish和中國科學(xué)院院士、清華大學(xué)跨學(xué)科信息科學(xué)研究所所長、2000年圖靈獎(jiǎng)獲得者姚期智同為該刊編委。 經(jīng)授權(quán)，出于學(xué)術(shù)交流和傳播思想洞見的目的，我們對這一組特別報(bào)道進(jìn)行了編譯（其他文章請查閱今天的同步推送），也歡迎讀者朋友們在后臺踴躍給我們留言，我們將匯總其中的精彩留言和洞見反饋給Sheldon Lee Glashow教授，也許下一個(gè)被“謝耳朵”點(diǎn)名的就是你！ 新冠肺炎治療選項(xiàng) 作者：John Hewitt 在這篇文章中，我將批判性評析目前幾種我們可以做到的治療新冠病毒和由此引發(fā)的新型冠狀肺炎疾病的方法。與任何造成全球性大流行的疾病一樣，如何檢測新冠病毒是其中的一項(xiàng)大挑戰(zhàn)。 01 現(xiàn)在已經(jīng)有了明確的在新冠病毒的感染早期就能偵查到的快速檢測方法——RT-qPCR，即逆轉(zhuǎn)錄酶定量聚合酶鏈反應(yīng)，也稱為實(shí)時(shí)或rRT-PCR。 在經(jīng)過相當(dāng)長的延遲后，西方的醫(yī)院現(xiàn)在才緩慢地進(jìn)行積累起過于使用室內(nèi)檢測儀器、試劑的專業(yè)知識。像Cepheid推出的新型GeneXpert 系統(tǒng)這樣的設(shè)備可以在不到45分鐘的時(shí)間內(nèi)給出結(jié)果，代表了當(dāng)前的技術(shù)水平。 Cepheid和包括Mammoth和Sherlock Biosciences在內(nèi)的其他公司現(xiàn)在準(zhǔn)備交付新一代的更精確地利用了CRISPR-Cas基因編輯的高靈敏度的檢測。這種檢測采用環(huán)介導(dǎo)的擴(kuò)增，這是一種簡化了的使用類似于PCR的各種引物，但不需要進(jìn)行廣泛的熱循環(huán)來進(jìn)行核酸擴(kuò)增的技術(shù)。 02 對于那些帶有完全成熟的冠狀病毒的人，最重要的藥物其實(shí)是氧氣。當(dāng)?shù)谝淮魏粑兊美щy時(shí)，可以從氧氣罐中輸送純氧氣，也可以通過氧氣濃縮器即時(shí)產(chǎn)生氧氣。現(xiàn)在，基于分子篩原理的家用濃縮器價(jià)格便宜、安全并且可廣泛使用。它們將空氣泵送通過沸石材料，然后首先吸收氮?dú)?，然后循環(huán)排放。作為權(quán)宜之計(jì)，這可能比嘗試使用氧乙炔焊接設(shè)備或MAPP焊槍中的氧氣更好，可以得到和醫(yī)用級氧氣媲美的氧氣，而非從生銹的儲罐制造的氧氣。 圖片來源網(wǎng)絡(luò) 在最壞的情況下，需要對感染有嚴(yán)重反應(yīng)的人進(jìn)行插管。有些人比其他人更容易受到稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的過度免疫反應(yīng)的影響。這會導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS），從而幾乎使人無法呼吸。在這里使用抑制性藥物來降低免疫系統(tǒng)可能是一種選擇。事實(shí)上，已經(jīng)有一些關(guān)于使用秋水仙堿抑制免疫細(xì)胞活性或使用其他藥物直接靶向細(xì)胞因子（如白介素6）取得了一些成功的報(bào)道。當(dāng)ARDS出現(xiàn)時(shí)，肺泡內(nèi)和肺周圍有大量腫脹和積液。這對與周圍脈管系統(tǒng)進(jìn)行氣體交換造成了障礙。盡管插管可以改善這種情況，但是這種情況下的死亡率仍然高達(dá)45％。 而目前已經(jīng)有三種方法被證實(shí)了可以大致將這種高死亡率降低到30%。需要申明的一點(diǎn)是它們都不完美。首先我們必須意識到傳統(tǒng)的方法——使用大量潮氣來擴(kuò)張肺泡并壓縮液體，實(shí)際上會使情況變得更糟。潮氣量是指呼吸周期的振蕩成分，即有多少空氣被迫進(jìn)出肺部。這個(gè)方法的構(gòu)想是在使用較少的潮氣量的同時(shí)在呼氣階段也能保持一定的正背壓水平。這與電氣狀況，即直流電壓之上有很少的交流電壓紋波，完全相似。本質(zhì)上，這可以防止肺泡在下風(fēng)時(shí)完全塌陷。因此可以很大程度減少炎癥。 然而在實(shí)際操作過程中，二氧化碳的積累會在患者中激起相當(dāng)大的恐慌，導(dǎo)致他們試圖自己進(jìn)行更多地呼吸。鎮(zhèn)靜可以在一定程度上緩解這種不適，但存在進(jìn)一步抑制呼吸的風(fēng)險(xiǎn)。解決方案--也就是第二項(xiàng)改進(jìn)--麻痹患者。降低呼吸原因死亡率的第三種建議是將患者翻身，使他或她的臉朝下放在俯臥位。 目前的一個(gè)主要問題是如何獲得質(zhì)量佳的人工呼吸器?，F(xiàn)在，包括特斯拉在內(nèi)的許多非醫(yī)療公司都承諾將專用生產(chǎn)線用于這些儀器的生產(chǎn)。紐約或許可以使用它們的成品，雖然現(xiàn)在說這個(gè)有點(diǎn)“事后諸葛亮”，但是紐約其實(shí)剛剛吸取了慘痛的教訓(xùn)。據(jù)報(bào)道，2015年，紐約州州長和紐約市市長被建議以每臺36,000美元的價(jià)格購買16,000臺備用呼吸機(jī)以應(yīng)不時(shí)之需。相反，他們選擇將這5.76億美元投入應(yīng)對氣候變化。 對于重癥患者，嘗試增加插管成功率的一種方法是使用一種稱為體外膜氧合（ECMO）的技術(shù)。ECMO使用的設(shè)備類似于心肺機(jī)，可以在身體外部進(jìn)行氣體交換的同時(shí)讓肺部休整。當(dāng)涉及心臟時(shí),會使用 VA ECMO以同時(shí)連接到靜脈和動(dòng)脈。如果僅涉及肺部，則可以使用僅與靜脈連接的便攜式VV ECMO。安裝、檢測和卸下這些機(jī)器都不是什么容易的事，但是它們可以使患者擺脫困境。在十年前的豬流感大流行期間，ECMO技術(shù)仍處于起步階段，并且相關(guān)的設(shè)備尚不可用。 03 如果是在患者感染早期就發(fā)現(xiàn)病毒的話，現(xiàn)在還有許多其他有用的藥物。 抗瘧疾和狼瘡藥物氯喹及其更有效的形式羥化氯喹（Plaquenil）已顯示出某些功效。大量單獨(dú)使用羥氯喹或與Z-Pak（阿奇霉素）一起服用以對抗細(xì)菌性肺炎的患者迅速康復(fù)。但是由于顯而易見，不可能用拒絕治療重癥患者這種不人道的行為來進(jìn)行控制變量，因此缺乏對照組，批評家覺得這種對藥物效果的贊美是毫無價(jià)值的。當(dāng)然，這些批評家肯定不是新冠病毒患者。事實(shí)上，整個(gè)世界上沒能得到藥物治療的感染者都是他們要的控制變量。他們漫長的恢復(fù)時(shí)間就是數(shù)據(jù)。 Photo byfreestocksonUnsplash 羥氯喹是一種多效藥物，換而言之，它可以以很多神奇的方式起作用。一個(gè)主要作用是將細(xì)胞內(nèi)溶酶體的pH從4升高到6。這抑制了酸性蛋白酶并減少了細(xì)胞內(nèi)加工、糖基化和蛋白質(zhì)分泌。在抗原呈遞細(xì)胞中，這導(dǎo)致炎癥活性降低。也許更關(guān)鍵的是，在其他感染冠狀病毒的細(xì)胞中，病毒的載量減少。 羥氯喹還與特定的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或鋅離子載體結(jié)合，并使它們保持開放狀態(tài)。如果有過量的鋅可用，這大概會讓更多的鋅進(jìn)入細(xì)胞。鋅似乎會改變?nèi)苊阁w的膜通透性，但它其實(shí)還有另一個(gè)重要功能。它可以阻斷冠狀病毒的獨(dú)特的RNA——依賴性RNA聚合酶（RdRP）。盡管文獻(xiàn)都把羥氯喹本身稱為離子載體，但它其實(shí)僅和細(xì)胞中真正的鋅離子載體結(jié)合。這個(gè)術(shù)語往好的地方說是用得比較尷尬不嚴(yán)謹(jǐn)，往嚴(yán)重了說它就是誤用了。 隨著病毒RdRP聚合酶活性的停止，冠狀病毒就無法繼續(xù)進(jìn)行復(fù)制。阻斷RdRP的一種更直接的方法可能是通過給患者服用瑞德西韋。因?yàn)槿鸬挛黜f對RdRP來說看上去就像是腺苷，所以當(dāng)尿嘧啶堿基遇上正在被復(fù)制的RNA時(shí)，瑞德西韋就成功混入了正在壯大的RNA鏈中。但是瑞德西韋由于因?yàn)樗哂胁粚こ５娜I氮側(cè)鏈，所以和腺苷的區(qū)別其實(shí)挺大。這些特征使其對RdRP的吸引力甚至比腺苷本身更強(qiáng)，而當(dāng)它結(jié)合在一起時(shí)，它就能使聚合酶停止生長。而隨著對瑞德西韋的實(shí)驗(yàn)不斷增多，它現(xiàn)在的需求量非常高，完全處在了一個(gè)供不應(yīng)求的情境中。 有一些觀察到的個(gè)體性案例最近也成為了一些對于如何治療和理解新冠肺炎的重要參考因素。一個(gè)是使用布洛芬治療疼痛實(shí)際上會抑制免疫系統(tǒng)，對于新冠肺炎的早期感染者來說，這種方式可能有害因?yàn)榛颊咝枰庖吖δ堋?/strong>一些被新冠病毒感染的兒童在服用布洛芬治療后情況急轉(zhuǎn)直下?；谶@一點(diǎn)，諸如乙酰氨基酚這樣的替代品變成了一種更為明智的建議。 由于新型冠狀病毒使用ACE2受體作為進(jìn)入肺和腸細(xì)胞的入口，因此增加ACE2受體數(shù)量的藥物不一定是好的選項(xiàng)。給冠狀病毒感染患者開降血壓藥物情況好像正在迅速減少。這些藥物通常是ACEIs或ARBs（ACE抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）。通常，ACEI通常以“ -pril”結(jié)尾，而ARB則以“ -tan”結(jié)尾。問題在于，使用摧毀ACE2基因的老鼠制作的動(dòng)物模型表明，更多的ACE2受體在感染下可能具有某些有益作用。因此，在任何面向大眾提出慎重的建議前，這種情況需要更多的說明。 04 處理冠狀病毒的一種看似強(qiáng)大的方法是使用抗體。 抗體這種選項(xiàng)的提供方其實(shí)大多數(shù)來源于恢復(fù)期人類的血清。因?yàn)槲覀円呀?jīng)有大量被冠狀病毒感染并從中康復(fù)的人，所以捐贈有價(jià)值的含免疫球蛋白的血清，其實(shí)看上去要比實(shí)驗(yàn)室中嘗試生產(chǎn)大量的單克隆抗體更好。然而，使用抗體治療新冠病毒其實(shí)也隱含著一些很明顯的難題。一些研究表明，這種抵抗刺突蛋白的抗體擁有將人體內(nèi)的壞死細(xì)胞“清道夫”——巨噬細(xì)胞，逐漸轉(zhuǎn)換為炎癥的表型，從而使冠狀病毒病情惡化。 Photo byCDConUnsplash 對于目前正在進(jìn)行的耗費(fèi)數(shù)十億的疫苗開發(fā)工作來說，這無疑是個(gè)壞消息。抗免疫球蛋白IgG與嚴(yán)重的彌漫性肺泡損害和死亡相互關(guān)聯(lián)。這種類型的抗棘突蛋白抗體比起阻止病毒進(jìn)入，更樂意與病毒結(jié)合。而其他種類的基于mRNA或DNA的疫苗，它們都瞄準(zhǔn)了核衣殼蛋白質(zhì)，事實(shí)上甚至是更為復(fù)雜基于生物納米顆粒技術(shù)的抗原疫苗也似乎會有很多隱患存在。 為了宏觀地展示一下我們目前所處的局面，我們可以用流感疫苗來類比一下。流感的正常情況下是通過肺部進(jìn)入人體，而疫苗則是通過一種人造的皮下或肌肉內(nèi)接觸點(diǎn)形成抗體來應(yīng)答病毒。但眾所周知，這次其實(shí)完全是另一種動(dòng)物。數(shù)據(jù)表明，對人體而言，這更像是暴露于登革熱病毒。所以我們的人體的免疫系統(tǒng)會作出遇到了登革熱的時(shí)候類似的應(yīng)答方式——血清中的免疫球蛋白E含量開始異常，從而出現(xiàn)一種人為的流感休克綜合癥狀。 05 面對這些失敗，還有什么可以嘗試的？ 最近的一項(xiàng)提議是一種相對較新的技術(shù)，稱為線粒體療法?；驹砘诖罅坑^察結(jié)果，表明線粒體通過涉及巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、T細(xì)胞、支氣管肺泡細(xì)胞乃至神經(jīng)系統(tǒng)的各種細(xì)胞間回路轉(zhuǎn)移，從而直接控制許多特定的代謝過程。最重要的結(jié)果就是炎癥的直接減輕，尤其是ARDS期間在肺部所見的那種炎癥。盡管引入完全性線粒體的最佳方法尚未完全確定，但氣管內(nèi)給予線粒體供體細(xì)胞以及將原始線粒體直接引入全身循環(huán)均顯示出顯著效果。 在尋找有用的治療方法時(shí)，分析目前正在嘗試的但看上去效果不大的治療方法其實(shí)也是很重要的。一個(gè)典型的例子是最近的投入大量心血的嘗試：將HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋和利托那韋用于冠狀病毒，可惜以失敗告終。盡管嘗試使用對付HIV的蛋白酶抑制劑來抑制冠狀病毒蛋白酶是合理的，但通過檢測RNA的方法，這些藥物并未阻止病毒復(fù)制。 所有失敗的研究均包含有價(jià)值的信息。未被充分利用的信息的另一個(gè)來源是如何報(bào)告陽性病患。許多地方一直擔(dān)心公布病患信息和數(shù)據(jù)。這其中也包含了許多醫(yī)院，醫(yī)院中出現(xiàn)了被感染醫(yī)生也暴露了醫(yī)院里一定有很多新冠病毒患者的真相。一份好的報(bào)告的其實(shí)不僅僅應(yīng)該包括區(qū)域細(xì)分，而且還應(yīng)該包括年齡、性別、旅行歷史以及如果可以獲得的話，包括患者的身份。 我最后想說的是，現(xiàn)在四處流傳著大量的十分牽強(qiáng)的或者可能有一些不太牽強(qiáng)的陰謀論。盡管其中大量的猜測肯定是完全錯(cuò)誤的，畢竟這些猜測不可能同一時(shí)間都正確。但是其中一定至少有一部分信息是事實(shí)，或者至少讓我們上了一課，所有的可能性讓我們明白了我們現(xiàn)在面對的到底是怎么樣一種不同尋常的病毒，現(xiàn)在我們所處于的是怎么樣的一種情形。 作者簡介： 約翰·休伊特（John Hewitt）是一位美國企業(yè)家，其公司負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)和制造用于神經(jīng)科學(xué)研究的定制儀器。他定期出版有關(guān)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)問題的文獻(xiàn)綜述。
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