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2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生心血管疾病（CVD）的風險增加，而動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）則是T2DM患者致死致殘的首要原因，降低患者的CVD風險是T2DM治療的核心目標之一。目前已有研究證實，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）可改善CVD患者或高心血管風險患者的心血管結(jié)局，多個權(quán)威指南和相關(guān)藥物說明書隨之相繼更新。那么，在臨床實踐中這兩類藥物處方趨勢會出現(xiàn)怎樣的變化？

今年2月，發(fā)表于《Diabetes Care》的一項研究發(fā)現(xiàn)^[1]，在藥物說明書和指南推薦等因素的影響下，SGLT2i恩格列凈和GLP-1RA周制劑度拉糖肽的處方偏好明顯增加，兩種藥物已然成為臨床醫(yī)生控制血糖的給力“武器”。

這項研究基于美國行政索賠數(shù)據(jù)庫2013年7月至2018年6月的商業(yè)保險數(shù)據(jù)，對SGLT2i和GLP-1RA的處方趨勢進行了分析。研究采用相似的納入標準，確定了起始SGLT2i（卡格列凈、達格列凈或恩格列凈）或GLP-1RA（阿必魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽或索瑪魯肽注射液）的兩項患者隊列。并將5年期劃分為10個相等的間隔，在每個時間間隔內(nèi)估計診斷為心肌梗死（MI）、卒中或心力衰竭（HF）的患者比例，這些疾病統(tǒng)稱為CVD（包含HF）。研究結(jié)果顯示：

男性56.5％，平均年齡（SD）55.7（10.1）歲。CVD（包含HF）患者比例增加了3.4％（8.8%→12.2％；趨勢為P＜0.001）。內(nèi)分泌醫(yī)師起始處方占處方總數(shù)的比例下降了12.0％（但絕對處方數(shù)增加；P＜0.001），內(nèi)科醫(yī)師則沒有變化（P=0.58），心內(nèi)科醫(yī)師仍然較低，但略有增加（P＜0.001）。

男性48.3％，平均年齡（SD）56.0（11.5）歲。CVD（包含HF）患者比例增加了3.9％（10.5%→14.4％；P＜0.001）。內(nèi)分泌醫(yī)師處方比例有所下降（但絕對值增加；P＜0.001），而內(nèi)科醫(yī)師保持一致（＞55％；P = 0.12），心內(nèi)科醫(yī)師仍然較低（＜0.5％）。

• 在SGLT2i中，起始卡格列凈減少了75.1％（100.0%→24.9％；P＜0.001），而起始恩格列凈增加了51.7％（13.9%→65.6％；P＜0.001）（圖1A）。

• 在GLP-1RA中，起始利拉魯肽減少了32.1％（72.4％→40.3％；P＜0.001），而起始度拉糖肽增加了43.8％（5.0％→48.8％；P＜0.001）（圖1B）。

• 恩格列凈是起始SGLT2i患者中唯一CVD（包含HF）患者比例增加（8.8%→14.1％；P＜0.001）的藥物，變化最大的時期是在更改藥物說明書之后（圖1C）。

• 在起始利拉魯肽的患者中，CVD（包含HF）患者比例增加5.1％（10.5%→15.6％；P=0.018），艾塞那肽增加2.1％（10.3%→12.4％；P =0.003），度拉糖肽增加0.5％（13.3%→13.8％；P =0.77）（圖1D）。

由此可見，隨著降糖藥物心血管獲益研究及指南推薦的變遷，恩格列凈的處方偏好得到快速提升，并成為SGLT2i中處方率最高的藥物。而在GLP-1RA中，由于給藥頻率降低和易于操作等因素，度拉糖肽的起始處方量逐漸超過利拉魯肽。對于這兩類藥物，目前臨床處方的來源仍集中在內(nèi)科醫(yī)師和內(nèi)分泌醫(yī)師，即使在已確診的CVD（包含HF）患者中，心內(nèi)科醫(yī)師處方仍然較少。

與本文研究結(jié)果相一致，2019年全球藥物銷售額 TOP100數(shù)據(jù)顯示，度拉糖肽和恩格列凈分別以41.3、40.2億美元的好成績拿下降糖藥物的第一和第二名，而恩格列凈增長勢頭更為迅猛，從眾多口服降糖藥中脫穎而出，將No.1收入囊中。此前，恩格列凈還被授予2018年國際蓋倫獎“最佳藥品”，該獎項被稱為醫(yī)藥界的“諾貝爾”獎，是制藥研究與創(chuàng)新領(lǐng)域最負盛名的獎項，旨在表彰獲獎者在制藥研究與開發(fā)領(lǐng)域的杰出貢獻和成就。在心血管安全性日益被重視的降糖時代，恩格列凈為何能成為更受臨床醫(yī)生青睞的處方藥物？

我們先看恩格列凈如何強效控糖，滿足糖尿病管理的核心需求。恩格列凈是高選擇性的SGLT2抑制劑，擁有獨特的不依賴胰島素的降糖途徑，即通過減少葡萄糖在腎臟的重吸收從尿中直接排糖。既往研究證實其降糖療效明確，單藥治療顯著降低HbA_1c高達1.45%^[2]，平穩(wěn)持久控糖療效顯著優(yōu)于格列美脲^[3]，而且低血糖發(fā)生率低，可以為糖尿病患者實現(xiàn)更好的血糖控制。

此外，還必須要說到的是糖尿病治療領(lǐng)域極具影響力和臨床意義的里程碑式EMPA-REG OUTCOME研究。EMPA-REG OUTCOME是一項在來自42個國家7,020例T2DM合并CVD患者中展開的隨機、雙盲、安慰劑對照的心血管結(jié)局研究（CVOT），其結(jié)果顯示，對于T2DM合并CVD患者，恩格列凈顯著降低主要心血管不良事件（3P-MACE）達14%；顯著降低患者心血管死亡風險達38%^[4]。

基于這一研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2016年12月批準恩格列凈用于降低T2DM合并CVD成人患者的CVD死亡風險的適應癥，歐洲食品藥品監(jiān)督管理局（EMA）也于2017年1月批準恩格列凈在說明書中標明具有控制血糖與降低心血管死亡風險的雙重效用*。EMPA-REG OUTCOME研究使恩格列凈成為全球首個經(jīng)CVOT證實有心血管獲益，目前唯一降低心血管死亡的口服降糖藥。不僅翻開了口服降糖藥降低心血管病死亡風險的新篇章，而且推動T2DM的治療策略從“關(guān)注血糖”向“關(guān)注心血管結(jié)局”的方向轉(zhuǎn)變。

隨后，SGLT2i在指南中的地位迅速提高。2020年最新版ADA指南^[5]和歐洲心臟病學學會（ESC）/歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》^[6]更是打破傳統(tǒng)格局更新降糖治療流程，直接推薦T2DM合并高風險因素或確診ASCVD的患者使用SGLT2i或GLP-1RA作為降糖治療方案，無需考慮基線A_1c或個體化A_1c目標。這意味著SGLT2i已經(jīng)躋身一線口服降糖藥之列，使用范圍擴展到ASCVD高危患者，使用條件也不再受HbA_1c是否達標限制。

* 恩格列凈在中國批準適用于治療2型糖尿病，配合飲食運動控制，可以單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制。

審批編號：PC-CN-101465，有效期至2021-3-29