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河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 醫(yī)學博士，主任醫(yī)師、教授，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)病學教研室副主任。河北醫(yī)科大學研究生學院碩士研究生導師。 中國中藥協(xié)會腦病藥物研究專業(yè)委員會常委；河北省老年醫(yī)學會神經(jīng)病學專業(yè)委員會主任委員；河北省老年醫(yī)學會常務理事；河北省老年醫(yī)學會睡眠與情緒障礙專業(yè)委員會副主任委員；河北省中西醫(yī)結合學會神經(jīng)病學分會常委；河北省抗癲癇協(xié)會理事；河北省醫(yī)師協(xié)會理事；河北省醫(yī)學會行為醫(yī)學分會理事；河北省急救醫(yī)學會理事；河北省睡眠醫(yī)學會理事；河北省醫(yī)學會神經(jīng)病學分會委員。河北省住院醫(yī)師規(guī)陪委員會神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)組組長。臨床薈萃等雜志審稿定稿專家。 尿激肽原酶（Urinary Kallidinogenase，UK）可用于急性缺血性腦卒中（AIS）的治療。2019年發(fā)表于Medicine上的一項研究，評估了UK對AIS合并糖尿?。―M）或空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin量表（mRS）評分和空腹血糖水平的影響。本文重點就此項研究背景及主要結果進行介紹，以期為臨床合理應用人尿激肽原酶（HUK）提供依據(jù)。 這項前瞻性隊列研究共納入113例伴糖代謝異常的AIS患者。依據(jù)是否應用HUK分為2組，HUK組58例，對照組55例。兩組患者均給予腦梗死常規(guī)治療，HUK組在常規(guī)治療的基礎上加用HUK（0.15 PNA/d，療程10 d）。評估并比較兩組NIHSS評分、mRS評分和空腹血糖水平。 結果顯示HUK可顯著改善合并糖尿病或糖耐量異常的AIS患者NIHSS評分，并顯示出降低空腹血糖的趨勢。  據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，腦卒中已成為全球第二大死亡原因并具有很高的致殘率。缺血性卒中占所有腦卒中患者的70%~80%。因此其防治對降低卒中總體死亡率、致殘率也顯得尤為重要。腦梗死后的早期炎癥是缺血中心區(qū)和半暗帶神經(jīng)元損傷的重要機制之一。另外高血糖與缺血性卒中的不良結局密切相關。血糖升高可促進炎癥反應，加速主動脈粥樣硬化、加重微循環(huán)障礙、抑制側支循環(huán)的形成，導致半暗帶的血液循環(huán)減少，促進半暗帶神經(jīng)元細胞死亡，增加梗死體積，從而加重缺血損傷。 尤瑞克林即HUK，通過激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)（KKS）發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，可以催化低分子量激肽原水解為具有血管活性的激肽，從而激活緩激肽B1和B2受體（B1R和B2R），并引發(fā)一系列的生物學效應。B2受體激活后可通過Akt-GSK-3β-VEGF-VEGFR-2和Akt-eNOS-NO信號通路促進血管生成。激肽釋放酶在缺血性腦損傷中的保護機制包括抗炎、抗凋亡，促進后肢缺血、心肌梗死和腎缺血的血管生成和神經(jīng)發(fā)生。 兩組患者在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腦梗死和飲酒史上均無顯著差異，實驗室檢查如同型半胱氨酸，血尿酸，超敏C反應蛋白和糖基化血紅蛋白也沒有顯著差異。兩組間吸煙史（P=0.027），空腹血糖（P=0.043）和住院時間（P=0.047）有顯著差異。 兩組的NIHSS評分在基線時相似（P=0.820），兩組治療后NIHSS評分均降低（時間效應，P<0.05），組間比較，HUK組療效更顯著（主效應，P=0.026）。治療后10 ~ 90天兩組mRS評分均降低（時間效應，P<0.05），兩組療效相似（主效應，P=0.130）。（表1） 兩組治療后10天血糖水平均下降（時間效應，P<0.05），雖然在HUK組中觀察到血糖水平下降的趨勢，但未達到顯著改善水平（主要效應，P=0.635）。（表1） 表1 2組患者不同時間NIHSS、mRS評分和血糖水平 多元分析顯示，血尿酸（UA）水平>420 μmol/L（比值比[OR]: 0.053, 95%置信區(qū)間[CI]: 0.008 -0.350; P=0.002）、HUK的應用（OR:0.217, 95%CI: 0.049-0.954; P=0.043）與完全恢復（NIHSS評分降低90％-100％）獨立相關。 90天mRS評分≥3的患者療效不佳相關因素的多元分析顯示基線NIHSS評分與療效差獨立相關（NIHSS 5–10， OR=4.97， 95% CI 1.258-18.823， P=0.022；NIHSS >10，OR=58.98，95% CI 5.314-654.77，P=0.001）。 以上結果表明，HUK聯(lián)合常規(guī)治療有助于改善AIS后的神經(jīng)結局。這一結果得到了多元分析的支持，表明HUK是與完全恢復相關的獨立因素。既往其他研究也顯示，在同時接受HUK和標準治療的患者中，NIHSS評分顯著改善。另外一項研究使用MRI評估HUK在AIS患者的療效發(fā)現(xiàn)，在卒中預后改善的同時觀察到腦血流灌注增強、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和apelin表達增加，提示這可能是HUK發(fā)揮作用的機制。 本研究的第二個發(fā)現(xiàn)是HUK組的空腹血糖水平有下降的趨勢，雖然在兩組比較時沒有達到顯著水平。研究發(fā)現(xiàn)，HUK可以提高血糖的利用率，促進葡萄糖的轉移，改善胰島素敏感性。糖代謝異常在腦卒中患者中較為常見，并與腦梗死的發(fā)生和損害密切相關。在缺血性卒中試驗中，高血糖動物往往表現(xiàn)出更高的細胞死亡，出血性轉化和更大梗死體積，這可能與細胞內(nèi)酸中毒、自由基增多、血腦屏障（BBB）破壞有關，后者可誘發(fā)炎癥反應、導致軸突降解。在缺血性卒中發(fā)病機制中代謝途徑起著關鍵作用，血糖水平正常時，缺血性卒中患者腦內(nèi)缺血缺氧，ATP 合成減少，細胞和線粒體鈣超載，引起神經(jīng)元細胞腫脹、細胞器變性、膜完整性喪失，最終導致細胞死亡。當卒中患者血糖升高時，機體可形成高糖復合物，導致興奮性因子釋放增多，細胞內(nèi)鈣水平上調(diào)和胞質(zhì)細胞色素C增加，誘導神經(jīng)元死亡。另外，對于高血糖患者，由于缺血區(qū)血流停滯，乳酸積聚，更容易觸發(fā)促凋亡信號，減少半暗帶血流灌注，增加最終梗塞體積，并導致神經(jīng)功能惡化。 腦梗死急性期應用HUK，能夠選擇性擴張缺血區(qū)小動脈，促進新生血管形成，增加半暗帶內(nèi)腦血流灌注，改善缺血區(qū)血供、氧供；同時還能抑制細胞凋亡、減緩神經(jīng)元損傷、抑制血小板聚集、促進組織對葡萄糖利用，促進缺血區(qū)神經(jīng)再生和血管形成；Chen 等研究結果表明，HUK 對于抑制水腫及炎性介質(zhì)，改善神經(jīng)功能和縮小梗死面積也有重要作用。 這項研究有一定的局限性。研究樣本量小，單中心，患者未隨機分組，這可能導致研究結果有些偏差。未來需要開展進一步研究以提供更多證據(jù)。 綜上所述，對于合并糖尿病或糖耐量異常的AIS患者，HUK可顯著改善NIHSS評分，并顯示出降低空腹血糖的趨勢。   參與下方答題互動，留下您寶貴的經(jīng)驗~ |
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