2015 年版指南( 以下簡稱新版指南) 特別提出了 ICP  高發(fā)地區(qū)和非高發(fā)地區(qū)在妊娠期篩查的不同方法。在非 ICP 高發(fā)地區(qū)，當(dāng)孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、肝酶和膽紅素水平升高的情況，應(yīng)該測定血清膽汁酸水平。在 ICP 高發(fā)地區(qū)，對 ICP 的篩查應(yīng)該加強(qiáng)，具體推薦以下幾點(diǎn)：

①每一次產(chǎn)前檢查都應(yīng)該常規(guī)詢問有無皮膚瘙癢，有瘙癢者應(yīng)立即測定并動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清膽汁酸水平；

②有 ICP 高危因素者( 如有慢性肝膽基礎(chǔ)疾病者包括丙型肝炎、膽囊結(jié)石或膽囊炎、口服避孕藥史，有 ICP 家族史或既往有 ICP 病史、雙胎孕婦以及人工授精者妊娠的孕婦等) 在孕28 ～ 30 周應(yīng)測定血清總膽汁酸水平和肝酶水平，測定結(jié)果正常者 3 ～ 4 周后復(fù)查。如果存在無法解釋的肝功能異常，即使總膽汁酸水平正常也應(yīng)每 1 ～ 2 周復(fù)查1 次；

③無瘙癢癥狀及非 ICP 高危孕婦，在孕 32 ～ 34 周常規(guī)測定肝功能及總膽汁酸水平。

在 ICP 高發(fā)地區(qū)，產(chǎn)前檢查時(shí)定期篩查肝功能和血清總膽汁酸水平，有利于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療 ICP，減少重度 ICP 的發(fā)生，降低新生兒不良結(jié)局的比例。

新版指南指出，ICP的診斷要點(diǎn)包括: ①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢; ②空腹血總膽汁酸≥10 μmol / L; ③膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常［主要是血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨 酶( ALT) 和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 輕、中度升高，可伴有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)  和膽紅素水平升高］，也可診斷為 ICP; ④皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。

新版指南提出的診斷要點(diǎn)較前更加簡潔，但仍然需要重視以下幾點(diǎn)。

鑒別診斷 

ICP 的診斷一定為排他性診斷［2］， 需要排除一切可能導(dǎo)致妊娠期皮膚瘙癢和肝功能受 損的原因。2011 年英國皇家婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(ＲCOG) 發(fā)布的 ICP 指南( 以下簡稱英國版指南) ［3］中指出: 應(yīng)該將 ICP  患者因瘙癢抓撓皮膚出現(xiàn)的抓痕與濕疹、妊娠特異性皮疹、癢疹、瘙癢性毛囊炎等相鑒別。篩查引 起肝功能異常的原因，應(yīng)該包括檢測病毒性肝炎( 甲、乙、丙、戊型肝炎) 、病毒感染( 巨細(xì)胞病毒、EB  病毒等) 、肝膽系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病( 膽囊結(jié)石等) 、自身免疫性肝炎( 如慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等) ，并且排除藥物性肝損害、子癇前期( HELLP  綜合征)  和妊娠期急性脂肪肝等在妊娠期可能引起肝功能異常 的疾病。

診斷條件 

空腹血清總膽汁酸水平≥10 μmol / L即可診斷 ICP，但新版指南指出總膽汁酸水平的升高并非診斷 ICP 的必需條件。即使總膽汁酸正常，若有其他原因無法解釋的肝功能異常( ALT、AST 輕－中度升高，可伴有 GGT 和膽紅素水平升高) ，仍需考慮ICP。關(guān)于這一點(diǎn)，我們認(rèn)為仍存在如下爭議: 妊娠期引起肝功能異常的原因很多，目前有些原因在臨床上 還無法通過前面提到的簡單的實(shí)驗(yàn)室檢查得到確認(rèn)， 因此，把所有不明原因引起的肝功能異常都?xì)w為 ICP， 是否會(huì)導(dǎo)致誤診? 例如，臨床上遇到的單純 ALT、AST 輕－中度升高( 為正常水平的 2 ～ 10 倍) ，不伴有皮膚瘙癢和總膽汁酸、GGT、膽紅素水平升高者，應(yīng)該診斷妊娠期肝功能異常還是 ICP?

癥狀

皮膚瘙癢多為 ICP 的首發(fā)癥狀，肝功能異?？奢^晚出現(xiàn)。目前皮膚瘙癢和肝功能異常之 間的關(guān)系尚不清楚，故對于有其他原因無法解釋的皮 膚瘙癢，而總膽汁酸水平正?；蜣D(zhuǎn)氨酶水平正常者， 需每 1 ～ 2 周復(fù)查肝功能［6］。

確診

嚴(yán)格來講，孕期診斷的 ICP 都是疑診， 需在產(chǎn)后進(jìn)行“修復(fù)診斷”。皮膚瘙癢一般在分娩后 24 ～ 48 小時(shí)消退，肝功能在產(chǎn)后 4 ～ 6 周恢復(fù)正常，滿足以上兩點(diǎn)才能最終確診。若肝功能異常在產(chǎn)后 6 周仍持續(xù)存在，則需要排除潛在的肝臟疾病。

研究發(fā)現(xiàn) ICP 患者的膽汁酸升高程度與胎兒不良圍產(chǎn)結(jié)局有關(guān)，重度 ICP 患者發(fā)生新生兒不良結(jié)局如早產(chǎn)、羊水胎糞污染、新生 兒窒息、死胎等風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。因此，有必要對 ICP 進(jìn)行分度，從而便于指導(dǎo)臨床監(jiān)護(hù)、選擇恰當(dāng)?shù)姆置鋾r(shí) 機(jī)和方式。但是關(guān)于如何進(jìn)行輕、重度 ICP 的判斷， 目前國際上尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。2015 年新版指南結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有臨床研究，就 ICP 分度提出以下建議:

①血清總膽汁酸水平: 10 ～ 39 μmol / L 為輕度，≥ 40 μmol / L 為重度; ②瘙癢嚴(yán)重程度: 瘙癢嚴(yán)重，需考慮為重度; ③伴有其他情況: 如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性 ICP、既往因 ICP 致圍產(chǎn)兒死亡等，需考慮為重度; ④ 發(fā)病時(shí)間: 早發(fā)型 ICP 應(yīng)歸入重度ICP。

近幾年國外又陸續(xù)發(fā)表了針對重度  ICP  和胎兒圍產(chǎn)結(jié)局相關(guān)性的大樣本研究結(jié)果，再次證明血清總 膽汁酸水平越高( ≥40 μmol / L 為重度) ，胎兒的不良圍產(chǎn)結(jié)局發(fā)生率越高［8～11］; ICP 發(fā)病時(shí)間越早，羊水胎  糞污染的比例越 高［9］; 死胎多發(fā)生在膽汁酸 ≥ 40  μmol / L  并且合并其他妊娠并發(fā)癥的孕婦［10］。這些結(jié)論與我國新版指南中的 1、3、4  條建議吻合，但是目前還沒有研究將瘙癢的嚴(yán)重程度納入 ICP 的分度。而以往的研究也表明，瘙癢的嚴(yán)重程度是主觀性的判 斷，它和膽汁酸水平的高低并不一定呈線性關(guān)系。因  此，是否應(yīng)該將嚴(yán)重瘙癢這一癥狀納入重度 ICP  的診斷標(biāo)準(zhǔn)值得商榷。因?yàn)樾掳嬷改侠锩鞔_提出重度  ICP 是剖宮產(chǎn)指征，所以為了避免人為地增加剖宮產(chǎn)率， 納入重度 ICP 的標(biāo)準(zhǔn)還有待進(jìn)一步的研究。

新版指南提出的 ICP 治療目標(biāo)為: 緩解瘙癢癥狀、降低血清膽汁酸水平、改善肝功能、延長孕周、改善妊娠結(jié)局。廣大的臨床工作者，尤其是 ICP 高發(fā)地區(qū)的產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)該在早期診斷、加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)、及時(shí)藥物治療、適時(shí)終止妊娠等方面著手，以期達(dá)到上述目標(biāo)。

孕婦生化指標(biāo)監(jiān)測

與第 1 版相比，新版指南提出了更明確的孕期監(jiān)測內(nèi)容和頻率。新版指南及英國版指南均提出: 不論病情輕重，每 1 ～ 2 周應(yīng)該復(fù)查肝功能及血清總膽汁酸等指標(biāo)直到分娩; 對程度特別嚴(yán)重者可適度縮短檢測間隔。同時(shí)英國指南還提到，可同時(shí)復(fù)查腎功能、血壓及凝血功能。

胎兒狀況的監(jiān)測

關(guān)于 ICP 孕婦發(fā)生胎兒窘迫甚至胎死宮內(nèi)的原因并未闡明，有研究提出膽汁酸可能引起胎盤絨毛血管嚴(yán)重收縮，導(dǎo)致胎兒急性缺氧及突然死亡; 也有研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸可引起胎兒心率失常致心臟驟停［12］。至今尚未發(fā)現(xiàn)能預(yù)測 ICP 孕婦發(fā)生胎死宮內(nèi)的有效方法，常規(guī)的胎兒監(jiān)護(hù)手段難以預(yù)測 ICP 胎兒預(yù)后。有較多文獻(xiàn)報(bào)道［4，11］，有的 ICP 孕 婦發(fā)生死胎前幾天甚至幾小時(shí)，胎心電子監(jiān)護(hù)和胎兒臍動(dòng)脈血流收縮期與舒張末期最大速度比值( S / D 比值) 均正常。因此，必須強(qiáng)調(diào) ICP 孕婦發(fā)生胎死宮內(nèi)的特點(diǎn)是: 突然發(fā)生和不可預(yù)測，但是指南仍推薦通過計(jì)數(shù)胎動(dòng)、胎兒電子監(jiān)護(hù)、臍動(dòng)脈血流分析和產(chǎn)科超聲來監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況。指南推薦: 從孕 32 周起每周做 1  次無應(yīng)激試驗(yàn)(  NST)  和臍動(dòng)脈血流分析( S / D 比值) ，重度者每周 2 次。對 ICP 孕婦行陰道分娩時(shí)建議在產(chǎn)程初期常規(guī)行宮縮負(fù)荷試驗(yàn)。新版指南結(jié)合臨床實(shí)際，刪去了該章節(jié)中羊膜腔穿刺和羊膜鏡檢查的內(nèi)容，因?yàn)榇藘身?xiàng)檢查為侵入性操作，患者難以接受，臨床中難以開展。

風(fēng)險(xiǎn)告知

一旦做出 ICP 的診斷，須告知患者 ICP 對胎兒的危害，并強(qiáng)調(diào)可能隨時(shí)發(fā)生不可預(yù)測的突然的胎死宮內(nèi)，以及新生兒可能發(fā)生早產(chǎn)、胎糞吸入、膽酸性肺炎、顱內(nèi)出血等風(fēng)險(xiǎn)。

藥物治療

目前，ICP 的治療主要為門診藥物治療，定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo);  一般通過藥物治療，癥狀及生化指標(biāo)都能達(dá)到較好的控制。雖然現(xiàn)有的關(guān)于  ICP 藥物治療的研究基本都是小樣本的觀察性研究，目前  并沒有大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)予以支持，但是現(xiàn)有指  南仍推薦熊去氧膽酸作為首選藥物，按照每日 15 mg / kg 的劑量分 3 ～ 4 次口服。即使現(xiàn)有研究顯示，其并不能降低胎兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是其可以改善皮膚 瘙癢癥狀，降低血清學(xué)指標(biāo)( 轉(zhuǎn)氨酶及總膽汁酸)  和延長孕周［11］; 另外目前的研究并不支持單用 S 腺苷蛋氨酸( 本文主要指思美泰) 治療 ICP，不過該藥可以改善某些妊娠結(jié)局，如降低剖宮產(chǎn)率、延長孕周等，建議作  為 ICP 臨床二線用藥或聯(lián)合治療，對于重度、進(jìn)展性、難治性 ICP 患者可考慮兩者聯(lián)合治療。在新版指南中腺苷蛋氨酸(  思美泰)  的推薦劑量為: 靜脈滴注每日1 g，療程 12 ～ 14 天; 口服 500 mg，每日 2 次，我國的膽汁淤積性肝病診斷和治療共識( 2015) 中提到，腺苷蛋氨酸的口服劑量可達(dá) 1 ～ 2  g，每日 1 次。最后新版指南及英國指南均提出支持產(chǎn)前使用維生素 K1 減少出血風(fēng)險(xiǎn)［2，3，8］。

雖然 ICP 的治療基本在門診進(jìn)行， 但仍有部分孕婦需要住院治療，而對于住院治療，則  需根據(jù)病情、孕周及分度等決定入院時(shí)間。新版指南  提出住院治療的標(biāo)準(zhǔn)為: ①妊娠≥39 周的輕度 ICP;

②妊娠＞ 36 周的重度 ICP; ③ICP 伴有先兆早產(chǎn)者;

④伴有產(chǎn)科并發(fā)癥或有其他情況需立即終止妊娠者。

終止時(shí)間

既往，由于忌憚 ICP  所導(dǎo)致的胎兒不良結(jié)局，往往在診斷 ICP 以后就積極終止妊娠， 由本病所致醫(yī)源性早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率均增加，但是現(xiàn)有  研究尚無證據(jù)表明提前終止妊娠可降低胎兒圍產(chǎn)期 死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，雖然原則上胎兒肺成熟后即可考慮 終止妊娠，但是仍建議在孕周和疾病嚴(yán)重程度及胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)中尋求相對最佳時(shí)間。對于輕度 ICP，新版指南建議孕 38 ～ 39 周終止妊娠; 而針對于重度 ICP， 鑒于其發(fā)生妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較大，現(xiàn)有證據(jù)建議終止妊娠時(shí)間在 37 周以前［8，12］，甚至于 36 周即可終  止妊娠，受益可能較大［11］;   同時(shí)新版指南也建議終止妊娠時(shí)機(jī) 34 ～ 37 周，故可根據(jù)具體情況做具體分析; 而對于藥物治療效果差者，可考慮提前終止妊娠時(shí) 間。

終止妊娠方式

新版指南提出，對于輕度ICP，無其他產(chǎn)科剖宮產(chǎn)手術(shù)指征者，可考慮經(jīng)陰道試產(chǎn)，但是孕婦孕周需＜40 周; 同時(shí)，對于經(jīng)陰道分娩者， 產(chǎn)程初期需行縮宮素激惹試驗(yàn)( OCT) 檢查，產(chǎn)時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，需做好新生兒窒息復(fù)蘇及緊急剖宮產(chǎn)準(zhǔn)備。因 ICP 易導(dǎo)致羊水胎糞污染，可早期行人工破膜術(shù)了解羊水性狀; 且由于胎兒顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)盡量避免陰道助產(chǎn)，可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)手術(shù)指征。對于重度 ICP，既往有 ICP  相關(guān)死胎、死產(chǎn)者或合并癥較多者，可考慮剖宮產(chǎn)終止妊娠。

由于服用熊去氧膽酸者不能行母乳喂養(yǎng)，而 ICP 引起的皮膚瘙癢一般在分娩后 24 ～ 48 小時(shí)消退，肝功能損害在產(chǎn)后 4 ～ 6 周就會(huì)自行恢復(fù)正常，因此推薦ICP 患者產(chǎn)后即可停止藥物治療。

由于有研究表明正常妊娠的孕婦，在產(chǎn)后 10 天內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)肝功能指標(biāo)的升高，而 ICP 引起的肝功能

損害于產(chǎn)后 4 ～ 6 周即可自行恢復(fù)正常，同時(shí) ICP 為排他性診斷，因此，建議至少產(chǎn)后 10 天以上再復(fù)查肝功能，而為方便管理，推薦產(chǎn)后 6 周于常規(guī)產(chǎn)后復(fù)查時(shí)行肝功能檢查。