在過去幾十年的研究中，已有大量研究證明人體衰老和線粒體功能的變化有著密不可分的關(guān)系。而通過NAD+前體化合物NMN（即β-煙酰胺單核苷酸，美國(guó)Herbalmax公司推出的成熟型NMN產(chǎn)品瑞維拓的關(guān)鍵成分）恢復(fù)線粒體能量，達(dá)到抑制衰老的目的也是如今衰老和壽命干預(yù)研究界擁有最多證據(jù)支持的方式之一。下面這篇論文正是從線粒體復(fù)興的角度詳細(xì)探討NMN對(duì)神經(jīng)血管保護(hù)的作用機(jī)理。

線粒體為人體提供細(xì)胞所需的能量。隨著年齡的增長(zhǎng)，線粒體變得越來(lái)越功能失調(diào)。挪威奧斯陸大學(xué)、丹麥哥本哈根的大學(xué)與美國(guó)馬里蘭州巴爾的摩市國(guó)立衛(wèi)生研究院的科學(xué)家一項(xiàng)最新研究表明，流行的NMN可能在恢復(fù)健康血流和神經(jīng)血管健康的背景下使線粒體恢復(fù)活力。

線粒體是細(xì)胞的“發(fā)電站”，并提供人體細(xì)胞運(yùn)行所需的能量。隨著年齡的增長(zhǎng)，線粒體功能失調(diào)和效率越來(lái)越低，它們以自由基的形式產(chǎn)生過多的“廢物”，這些“廢物”在細(xì)胞內(nèi)部游動(dòng)、并損壞其中的細(xì)胞機(jī)制。

線粒體依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的供應(yīng)來(lái)產(chǎn)生一種稱為三磷酸腺苷（ATP）的細(xì)胞能量形式。NAD+是在所有活細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種輔酶，它是二核苷酸，這意味著它由通過其磷酸基團(tuán)連接的兩個(gè)核苷酸組成。一個(gè)核苷酸含有腺嘌呤堿基，另一個(gè)核苷酸含有煙酰胺。

在新陳代謝中，NAD+促進(jìn)氧化還原反應(yīng)，將電子從一個(gè)反應(yīng)帶到另一個(gè)反應(yīng)。這意味著NAD +在細(xì)胞中以兩種形式存在：NAD+是一種氧化劑，它吸收其他分子中的電子以使其還原為NAD+H。然后，NAD+H可以成為還原劑，將其攜帶的電子轉(zhuǎn)移出去。

電子的轉(zhuǎn)移是NAD+的主要功能之一，盡管它也執(zhí)行其他細(xì)胞過程，包括充當(dāng)酶的底物，這些酶在翻譯后修飾中從蛋白質(zhì)中添加或去除蛋白質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)，執(zhí)行細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)新陳代謝，促進(jìn)DNA修復(fù)，并參與細(xì)胞內(nèi)的許多其他功能。很簡(jiǎn)單，沒有NAD+及其支持的前體，生命將是不可能的。

不幸的是，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)可以使用的NAD+水平大大下降。NAD+降低的原因有多種，包括炎癥信號(hào)分子和對(duì)NAD+分子的氧化損傷。NAD+下降的主要原因之一是CD38酶，它存在于炎癥源中，包括衰老細(xì)胞釋放的分泌物[1-3]。

有人提出阻斷CD38的活性可能是恢復(fù)NAD+水平從而改善健康的一種方法。確實(shí)，這似乎具有一定的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)閷?duì)小鼠進(jìn)行CD38缺陷研究的結(jié)果表明，由于線粒體沉默調(diào)節(jié)蛋白SIRT3調(diào)節(jié)的保護(hù)作用，隨著年齡的增長(zhǎng)，線粒體功能障礙的發(fā)生率會(huì)降低。

由于恢復(fù)老年小鼠甚至人類中可用的NAD +的水平似乎是有好處的，因此現(xiàn)在有各種各樣的研究人員正在尋找將其運(yùn)用于臨床的方法。

現(xiàn)在，研究人員選擇通過直接增加衰老小鼠的NAD+水平來(lái)解決與年齡相關(guān)的NAD+下降的問題，希望恢復(fù)健康的血液流動(dòng)和神經(jīng)血管健康[4]。

研究人員用NAD+前體煙酰胺單核苷酸（NMN）處理了老年小鼠兩周，然后將這些小鼠中的基因表達(dá)與未給予NMN的年輕和老年小鼠進(jìn)行了比較。

幼小動(dòng)物和老年動(dòng)物之間的基因表達(dá)存在差異。共有590個(gè)基因受到了影響；NMN的治療將這些基因中的204種逆轉(zhuǎn)回了年輕的表達(dá)水平。NMN增加了老年小鼠中NAD+的水平，進(jìn)而促進(jìn)了Sirtuin SIRT1（已知的長(zhǎng)壽相關(guān)基因）的激活。本質(zhì)上，NMN似乎可以顯著逆轉(zhuǎn)表觀遺傳學(xué)變化，即隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的基因表達(dá)變化。

進(jìn)一步的分析表明，與線粒體復(fù)興相關(guān)的基因促進(jìn)了NMN的神經(jīng)血管保護(hù)作用，并且它參與了抗炎和抗凋亡途徑。

衰老引起的神經(jīng)血管單位的結(jié)構(gòu)和功能改變導(dǎo)致神經(jīng)血管偶聯(lián)反應(yīng)受損，腦血流失調(diào)和神經(jīng)炎癥增加，所有這些均對(duì)與年齡有關(guān)的血管認(rèn)知障礙（VCI）的發(fā)病機(jī)理起重要作用。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，NAD+可用性的下降在與年齡有關(guān)的神經(jīng)血管和腦微血管功能障礙中起著至關(guān)重要的作用。

研究人員最近的研究表明，恢復(fù)老年小鼠的細(xì)胞NAD+水平可以搶救神經(jīng)血管功能，增加腦血流量并改善認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)。為了確定恢復(fù)細(xì)胞NAD+水平對(duì)神經(jīng)血管基因表達(dá)譜的影響，對(duì)24個(gè)月大的C57BL/6小鼠進(jìn)行了煙酰胺單核苷酸（NMN）干預(yù)，持續(xù)2周。

研究人員鑒定了590個(gè)基因在老年神經(jīng)血管單元中差異表達(dá)，其中204個(gè)通過NMN治療恢復(fù)了年輕的表達(dá)水平。NMN治療的轉(zhuǎn)錄足跡表明，增加的NAD+水平會(huì)促進(jìn)神經(jīng)血管單元中SIRT1的激活，這通過分析差異表達(dá)基因的上游調(diào)節(jié)子以及分析已知SIRT1依賴基因的表達(dá)來(lái)證明。

途徑分析預(yù)測(cè)，NMN的神經(jīng)血管保護(hù)作用是通過誘導(dǎo)涉及線粒體復(fù)興，抗炎和抗凋亡途徑的基因來(lái)介導(dǎo)的。

研究人員以線粒體為目標(biāo)的干預(yù)措施的最新研究結(jié)果表明，線粒體的復(fù)活是恢復(fù)神經(jīng)血管健康和改善衰老中腦血流的關(guān)鍵機(jī)制。

結(jié)論

線粒體功能障礙似乎是衰老的重要驅(qū)動(dòng)力，可以延遲甚至逆轉(zhuǎn)這種功能障礙的療法在有效治療與年齡有關(guān)的疾病的斗爭(zhēng)中可能被證明是非常有益的。如果這些鼠類結(jié)果可轉(zhuǎn)化為人類，那么NMN是使線粒體恢復(fù)活力的一種潛在方法。

參考文獻(xiàn)

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[2] Schultz, M. B., & Sinclair, D. A. (2016). Why NAD+ declines during aging: It’s destroyed. Cell metabolism, 23(6), 965-966.

[3] Clement, J., Wong, M., Poljak, A., Sachdev, P., & Braidy, N. (2018). The Plasma NAD+ Metabolome is Dysregulated in ‘normal’ Ageing. Rejuvenation research, (ja).

[4] Kiss, T., Giles, C. B., Tarantini, S., Yabluchanskiy, A., Balasubramanian, P., Gautam, T., … & Farkas, E. (2019). Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation promotes anti-aging miRNA expression profile in the aorta of aged mice, predicting epigenetic rejuvenation and anti-atherogenic effects. GeroScience, 41(4), 419-439.