逆轉(zhuǎn)脂肪肝，預(yù)防糖尿病，今日《自然》為治療肥胖引起的兩大疾病指出新靶點

人老顛東 2020-03-05

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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

今日，頂尖學術(shù)期刊《自然》新上線的一篇研究論文中，耶魯大學的科學家通過闡明胰高血糖素在調(diào)節(jié)肝臟能量代謝中的分子機制，為兩種在全世界影響人數(shù)眾多的代謝疾病帶來了新見解。研究機構(gòu)的新聞稱，“這一發(fā)現(xiàn)對糖尿病和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的治療有重要意義”。

在肥胖流行的背景下，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病正在變得越來越常見。

2型糖尿病目前影響了全球2億多患者，由于對胰島素產(chǎn)生抵抗，患者無法有效控制血糖水平。而NAFLD是肝細胞脂肪堆積而導致的慢性肝病，據(jù)估算在全世界影響了25%的人口，也是中國的頭號肝病。NAFLD從單純性肝脂肪變?yōu)榉蔷凭灾拘愿窝祝∟ASH），逐漸引起肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌！

負責這項研究的Gerald Shulman教授是知名的內(nèi)分泌學家，多年的研究經(jīng)驗讓他發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和NAFLD在分子機制上有相似之處，都涉及肝臟中能量產(chǎn)生與使用之間的微妙平衡。

▲Gerald Shulman教授在耶魯大學擔任糖尿病研究中心主任（圖片來源：Yale大學官網(wǎng)）

這支研究團隊從胰高血糖素入手。這是一種由胰腺分泌的激素，在代謝中發(fā)揮重要作用。當身體缺少食物時，胰高血糖素可以發(fā)動肝臟在一系列酶的作用下產(chǎn)生葡萄糖，從而為身體組織、尤其是大腦提供必不可缺的燃料。這個過程被稱為肝糖異生（gluconeogenesis）。

基于對胰高血糖素在糖尿病發(fā)病機理中的明確作用，過去人們嘗試通過阻斷這種激素來降低過高的血糖水平。然而實驗性的治療方法導致潛在的嚴重副作用，通過未知的機制增加了肝臟內(nèi)酶的積累，意味著脂肪肝風險，也表明胰高血糖素除了引起肝糖異生，還有促進肝內(nèi)脂肪分解的作用。

在這項新研究中，科學家們關(guān)注了一種已知與線粒體活性有關(guān)的蛋白，1型三磷酸肌醇受體（簡稱INSP3R1）。線粒體被稱為細胞內(nèi)的能量工廠，脂肪等物質(zhì)在這里氧化產(chǎn)生能量分子。

他們發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素會增加肝細胞的線粒體氧化能力。但在肝臟缺乏INSP3R1的基因敲除小鼠中，這種現(xiàn)象沒有出現(xiàn)。通過進一步實驗發(fā)現(xiàn)，在這個過程中，激活的INSP3R1通過影響線粒體內(nèi)的鈣信號來影響脂肪氧化。

另一方面，在禁食后耗盡肝糖原的狀態(tài)下，急性輸入大量胰高血糖素，會刺激肝臟生成葡萄糖，這一過程同樣有賴于INSP3R1蛋白，并且INSP3R1通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的鈣信號通路影響糖異生過程。

▲胰高血糖素通過INSP3R1介導的鈣信號通路刺激線粒體脂肪氧化和糖異生（圖片來源：參考資料[1]）

基于INSP3R1介導的鈣信號在這一平衡中所起的作用，“我們把線粒體的鈣轉(zhuǎn)運確認為促進胰高血糖素發(fā)揮積極作用的潛在目標，以此提高肝細胞線粒體的脂肪氧化，逆轉(zhuǎn)NAFLD，同時避免刺激糖異生?！钡谝蛔髡逺achel Perry教授解釋說。

為此，研究人員嘗試了慢性增加血液內(nèi)胰高血糖素的方式，治療因高脂肪飲食而肥胖的脂肪肝大鼠。經(jīng)過10天的連續(xù)輸注，大鼠肝臟的線粒體氧化速率增加1倍，肝臟脂肪含量減少，并且改善了葡萄糖耐受程度。

在肥胖小鼠模型上，連續(xù)3.5周的胰高血糖素慢性輸注也獲得了逆轉(zhuǎn)NAFLD的類似結(jié)果，甘油三酯、甘油二酯降低50%~80%。然而，在肝臟缺乏INSP3R1的基因敲除小鼠身上，給予胰高血糖素并不能改善肝脂肪變性和胰島素抵抗，顯示了INSP3R1在此過程中的關(guān)鍵作用。

研究者在論文中總結(jié)說：“這些結(jié)果為胰高血糖素生物學提供了新的見解，并提示我們，由INSP3R1介導的線粒體鈣轉(zhuǎn)運過程或許是逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝炎和2型糖尿病的治療新靶點?！蔽覀兤诖茖W家后續(xù)通過臨床研究檢驗這種策略的可行性，為廣大患者人群帶來新的治療選擇。

參考資料：

[1] Rachel Perry et al. (2020) Glucagon stimulates gluconeogenesis by INSP3R1-mediated hepatic lipolysis. Nature DOI: https:///10.1038/s41586-020-2074-6

[2] Yale researchers help restore hormonal balance disrupted in metabolic diseases. Retrieved May 5, 2020, from https://news./2020/03/04/researchers-help-restore-hormonal-balance-disrupted-metabolic-diseases

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。