1965年6月12日，上海長海醫(yī)院心臟外科研究組成功為一個嚴重的心臟病患者許淑寶安裝了我國自行設計和制作的人造心臟二尖瓣瓣膜，是我國第一次成功制成和臨床應用這類人造瓣膜。

時至今日，手術替換人工瓣膜已經不是什么難事，但在中國，大部分患者所使用的人工機械瓣膜雖然有著較強的耐磨性和耐疲勞性，但是架不住其糟糕的生物相容性，患者術后還必須終身服用抗凝藥，即使是這樣，患者的長期生存率仍然呈現(xiàn)出一條快速下降的曲線。

由于機械瓣膜缺陷明顯，越來越多的國家選擇用生物瓣膜替代，它主要以牛心包組織為瓣葉材料，其結構與天然的心臟瓣膜相似，無需長期抗凝，無噪音以及較高的生活質量。

2017年，人工生物心臟瓣膜在美國的市場占有率已超過75%，而中國生物瓣用量在20%-25%左右。隨著患者年齡的提高，預計生物瓣用量將持續(xù)提升。

目前，國內從事生物瓣膜研發(fā)的只有北京佰仁醫(yī)療、杭州啟明醫(yī)療、蘇州杰成醫(yī)療以及北京普惠生物等少數(shù)企業(yè)。

中國心血管病死亡率居首位

國家心血管病中心組織編撰的《中國心血管病報告2018》顯示，2016年心血管病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病。

不僅如此，心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。有推算稱心血管病現(xiàn)患人數(shù)達2.9億，其中腦卒中1300萬，冠心病1100萬，肺原性心臟病500萬，心力衰竭450萬，風濕性心臟病250萬，先天性心臟病200萬，高血壓2.45億。

現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，心臟的主要功能為向外周泵血，把富含養(yǎng)分的動脈血運輸?shù)饺砀魈?，以滿足各組織器官的需要。然后又把全身的已經被消耗掉養(yǎng)分的靜脈血回輸回心臟，再經過肺臟的“氧合”把靜脈血再次變成富含養(yǎng)分的動脈血。

正常情況下，血液流動是單向的：左心房→二尖瓣→左心室→主動脈瓣→主動脈→周圍動脈→毛細血管→周圍靜脈→腔靜脈→右心房→三尖瓣→右心室→肺動脈瓣→肺動脈→肺毛細血管→肺靜脈→左心房，從左心房又開始新的循環(huán)。

這一切與心臟獨特的構造有關，如下所示：

可以看到，心臟分為右心和左心兩部分，每部分又有心房和心室上下兩個腔室，分別稱為右心房、右心室和左心房、左心室。左心負責體循環(huán)的血液流動，而右心負責肺循環(huán)的血液流動。其中，心臟瓣膜是心臟進行血液運輸過程中的控制“閥門”。

為了保證血液按上述單向有序的循環(huán)流動，正常結構心臟在右心房和右心室之間、流出右心室至肺循環(huán)的出口、左心房與左心室之間和流出左心室至體循環(huán)的出口處各有一個“閥門”，分別名為三尖瓣、肺動脈瓣、二尖瓣和主動脈瓣。

心臟瓣膜出問題，心臟和整個循環(huán)系統(tǒng)都會出問題。心臟瓣膜病，正是常見結構性心臟病之一，它是由于疾病或出生缺陷或衰老等原因，心臟瓣膜出現(xiàn)的狹窄或關閉不全。該病變使血液的單向流動失控，如果不能得到及時治療，就會導致心臟衰竭而死亡。處于心臟內不同部位的四個心臟瓣膜，通常發(fā)生病變的原因各有不同：

據(jù)中國生物醫(yī)學工程學會體外循環(huán)分會正式發(fā)布的《2017中國心外科手術和體外循環(huán)數(shù)據(jù)白皮書》，截止到2017年12月31日，全國能開展心外科手術的醫(yī)院有708家。當年體外循環(huán)手術總量為164,201例，其中心臟瓣膜手術65,749例，占比高達40.01%。

被稱為心臟門衛(wèi)的心臟瓣膜這道防線，無論如何都不該被忽視。

人工生物心臟瓣膜優(yōu)勢明顯

對于心臟瓣膜病變嚴重的患者，最終有效的治療方式只有置換人工瓣膜。1960年首個人工心臟瓣膜被成功植入人體至今，已有近60年歷史，數(shù)十年間，通過植入人工心臟瓣膜代替已經病變失功的心臟瓣膜，已經挽救了數(shù)百萬瓣膜病患者的生命。

按材質和結構，人工心臟瓣膜可分為機械瓣和生物瓣兩大類，也可按瓣膜的植入方式分為經導管介入生物瓣和外科植入生物瓣（分別簡稱介入瓣和外科瓣），如下所示：

2000年之前，機械瓣的使用占據(jù)主流市場，美國美敦力和圣猶達等公司的機械瓣產品曾經占據(jù)全球人工瓣膜80%以上的市場。然而，由于置換人工機械瓣后，患者必須終身抗凝，生活質量不高，以及術后抗凝相關的并發(fā)癥至今未能得到解決，外科醫(yī)生逐步重視生物瓣膜，提出用豬主動脈瓣膜或牛的心包組織改性處理后制作生物瓣膜。

相比機械瓣術后需要終身抗凝，生物瓣患者在不合并房顫的情況下，一般術后僅需要3-6個月的抗凝治療，隨后就可以不用擔心凝血而隨時導致的風險。

2000年以后，大組長期循證醫(yī)學數(shù)據(jù)開始支持生物瓣的應用，生物瓣的應用占比逐年遞增。到2010年左右，全球生物瓣占比超過機械瓣，特別是以退行性病變?yōu)橹饕委熑后w的歐美發(fā)達國家，生物瓣的使用量已經達到70%以上。其中，牛心包組織作生物瓣葉材料更具優(yōu)勢，較豬主動脈瓣材質更致密，面積寬大，具備可選擇性和可測量性的優(yōu)勢。

目前世界上領先的心臟瓣膜系統(tǒng)和修復產品的制造商——美國愛德華公司已放棄豬主動脈瓣，專注牛心包瓣，其介入瓣也全部采用了牛心包組織作為瓣葉的原材料。目前美國使用的生物瓣膜中，牛心包瓣占比超過 70%。

對我國而言，生物瓣還有巨大的可挖掘市場空間，如下所示：

此外，國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管病報告2016》顯示，50-59歲患者的使用生物瓣的比例在15%左右，60-69歲患者選擇生物瓣的比例在50%左右，70歲以上患者選擇生物瓣的比例超過60%，年齡越大選擇生物瓣的比例越高，如下圖：

事實上，隨著人口老齡化，中國瓣膜手術患者整體年齡結構以41-50歲、51-60歲、61-70歲為主，合計占比約80%。此外，50歲以下患者占比約45%；50歲以上患者占比約55%，其中，60歲以上患者占比越來越高，中國瓣膜手術患者平均年齡也正在增大，報告中披露的年齡結構圖如下：

介入瓣和外科瓣方面，介入瓣目前主要適用于主動脈瓣，最大的優(yōu)勢是創(chuàng)傷小，特別適合外科手術具有高風險或高齡體弱不能承受手術主動脈瓣病變的患者，但介入瓣在國內的應用目前還缺乏足夠的大組、長期臨床數(shù)據(jù)，其耐久性尚存在不確定性。外科瓣優(yōu)勢是各瓣位均可，且一次手術可同時解決伴有的其它病變，最大的優(yōu)勢是其耐久性有循證醫(yī)學數(shù)據(jù)的支持，其劣勢是需要進行外科開胸手術，在年齡過大或手術風險較高的人群中不適用。

據(jù)上海復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科葛均波院士團隊的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2018年全國總共開展TAVR（介入瓣治療手術）約2,000例左右。相對于每年約6-7萬例2心臟瓣膜來說，外科手術換瓣仍是主流。特別是中國有250萬風濕性心臟病患者，患者換瓣年齡一般在35-59歲之間，絕大部分仍需要外科手術換瓣。

需要注意的是，美國AHA/ACC指南是國內各大醫(yī)院醫(yī)生臨床選擇人工心臟瓣膜的重要參考，根據(jù)美國2017年AHA/ACC指南，在與患者充分溝通其意愿和偏好以及是否有抗凝禁忌癥或適當管理抗凝的條件的基礎上，綜合考慮機械瓣術后抗凝并發(fā)癥風險和生物瓣術后衰敗毀損而再次干預治療（再次手術/介入）風險后，該指南建議：50歲以下的患者選擇機械瓣，50-70歲之間的患者可選擇生物瓣和機械瓣，70歲以上的患者選擇生物瓣；有抗凝禁忌或不愿接受終生抗凝治療的患者建議選擇生物瓣。

生物瓣膜企業(yè)受到資本追捧

目前，中國人工生物心臟瓣膜市場的競爭廠家主要包括美國愛德華、美敦力、美國圣猶達、普惠醫(yī)療、啟明醫(yī)療、杰成醫(yī)療、佰仁醫(yī)療等，具體如下所示：

這些公司的主要業(yè)務領域對比如下所示：

可以看到，國內涉及人工心臟瓣膜的公司中，佰仁醫(yī)療布局最為完善，該公司也于2019年12月9日登陸科創(chuàng)板，上市至今股價表現(xiàn)如下：

目前，佰仁醫(yī)療已獲準注冊12個Ⅲ類醫(yī)療器械產品，其中人工生物心臟瓣膜（包括牛心包瓣和豬主動脈瓣）、瓣膜成形環(huán)、心胸外科生物補片、肺動脈帶瓣管道、神經外科微血管減壓墊片6項產品為國內首個獲準注冊的國產同類產品，填補了國內空白。

佰仁醫(yī)療的牛心包瓣最早于2003年獲得注冊，是公司現(xiàn)有產品中最早獲得注冊的產品，也是國內最早注冊的人工生物心臟瓣膜國產產品。

上市16年來，牛心包瓣用于心臟二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣置換累計10000余枚，已實現(xiàn)大組（1萬例以上）、長期（術后10年以上）的臨床應用，獲換發(fā)新注冊證后，于2017年開始推廣銷售，已應用于廣東省人民醫(yī)院、中南大學湘雅醫(yī)院等知名三甲醫(yī)院。

牛心包組織作生物瓣葉材料更具優(yōu)勢，較豬主動脈瓣材質更致密，面積寬大，具備可選擇性和可測量性的優(yōu)勢。數(shù)據(jù)顯示，目前美國使用的生物瓣膜中，牛心包瓣占比超過70%。

佰仁醫(yī)療的肺動脈帶瓣管道能夠幫助重建人工主肺動脈和肺動脈瓣，是目前救治需重建右室流出道的復雜先心患兒國內唯一注冊產品，也是國家十二五科技支撐計劃項目“新型動物源帶瓣管道及補片研發(fā)”課題的重大成果。

此外，佰仁醫(yī)療的瓣膜成形環(huán)于2005年作為國內首個國產產品獲準注冊，二尖瓣、三尖瓣關閉不全的心外科手術治療，通過瓣膜成形環(huán)的植入修復其瓣膜功能。目前已應用于廣東省人民醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、沈陽軍區(qū)總醫(yī)院等知名三甲醫(yī)院。

牛心包瓣、豬主動脈瓣、肺動脈瓣以及瓣膜成形環(huán)，是佰仁醫(yī)療主要的瓣膜產品。佰仁醫(yī)療產品結構多樣（還有先天性心臟病植介入治療以及外科軟組織修復），主要收入來源是外科軟組織修復，瓣膜產品收入占比約1/4，且逐年提升。

佰仁醫(yī)療主營業(yè)務構成

目前，人工生物心臟瓣膜最大的問題仍然是植入后有效的工作壽命。無論是外科植入，還是經導管介入，患者術后發(fā)生瓣葉組織的鈣化是瓣膜失功毀損的主要原因之一。因此，更好的抗鈣化性能被認為是生物瓣努力的方向。

愛德華公司通過對生物瓣葉組織膠原蛋白分子游離氨基的戊二醛交聯(lián)提高抗鈣化能力，佰仁醫(yī)療的核心技術交聯(lián)的位點不同，實現(xiàn)了對生物瓣葉組織膠原蛋白分子游離羧基的交聯(lián)，抗鈣化作用得到了初步驗證，同時積累了一定的臨床數(shù)據(jù)。

佰仁醫(yī)療的牛心包瓣（主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣）和用于重建肺動脈瓣的肺動脈帶瓣管道等全瓣位的人工生物瓣產品均采用了上述技術。

此外，佰仁醫(yī)療還利用這一技術研制了外科生物補片（心胸外科）、血管補片等對抗鈣化有嚴格要求的產品。特別是公司心胸外科生物補片產品，自2005年1月獲批上市以來被廣泛用于先心外科嬰幼兒的房、室間隔缺損修補等小兒心臟發(fā)育畸形的矯治。

國產生物心臟瓣膜前景廣闊

2018年中國生物瓣市場用量在1.8萬-2萬枚左右，占人工心臟瓣膜臨床應用比例約占20-25%。其中，90%的生物瓣市場份額來源于愛德華、美敦力和圣猶達等進口品牌，其中愛德華的牛心包生物瓣膜份額最高（約40%）。佰仁醫(yī)療1000余枚的市場占有率在5-6%左右。

但值得注意的是，與歐美患者相比，中國患者特點存在差異化，而只有國產產品能針對這些差異化的特點進行開發(fā)，使國產產品更契合國內市場需求。

比如佰仁醫(yī)療的瓣膜成形環(huán)就是根據(jù)中國瓣膜關閉不全患者的特點而設計，其產品性能與進口產品的差異較小，目前在國內擁有約1/4的市場占有率。

雖然我國生物心臟瓣膜企業(yè)起步較晚，但得益于資金和國家政策的共同支持，我國生物醫(yī)用材料在技術研發(fā)方面取得了長足的進步，自主創(chuàng)新能力明顯提升。

政府不斷頒布利好生物再生材料創(chuàng)新化和產業(yè)化發(fā)展的相關政策法規(guī)，加之本土品牌生物研發(fā)技術提升、產品競爭力提高，逐步替代進口產品，動物源性生物材料市場規(guī)模將不斷增長。

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，自2013年至2017年間，國內動物源性生物材料5年間年復合增長率達到72.2%，預測未來5年將保持16.8%的增長率高速增長，2022年市場規(guī)模有望上升至31.6億元人民幣。

在政策紅利的背景下，國產醫(yī)療器械持續(xù)在技術研發(fā)和產品性能上不斷突破，在市場擴容和產品升級換代中不斷提高市場份額。企業(yè)憑借較高的性價比和逐步升級的售后服務不斷塑造品牌，國產醫(yī)療設備與進口品牌的差距正在逐步縮小

作者：梧桐樹下V
來源：雪球