2019-12-27來源：中國科學(xué)報作者：胡璇子

女性的遺傳背景可以極大地改變BRCA1突變帶來的癌癥風險。  圖片來源： VOISIN/SCIENCE SOURCE

得知自己攜帶乳腺癌基因BRCA1突變的女性往往面臨艱難的抉擇。醫(yī)生或基因顧問會這樣告訴她們：攜帶這種基因突變的女性一生中罹患乳腺癌的風險平均為72%，罹患卵巢癌的風險平均為44%。

考慮到這一點，一半的女性通常決定進行預(yù)防性的乳房切除手術(shù)，許多人同時還切除了卵巢。

但最近的研究顯示，將其他基因變異因素考慮在內(nèi)，女性將獲得更為個性化、精準化的癌癥風險評估。

近日，一項發(fā)表于預(yù)印本medRxiv的研究發(fā)現(xiàn)，一個人的“多基因”背景不僅影響B(tài)RCA1缺陷帶來的疾病風險，還影響與結(jié)直腸癌和心臟病相關(guān)的單基因突變帶來的風險。分析顯示，一些人在75歲之前極有可能患上癌癥或心臟病，而另一些人與未攜帶高危基因突變的人相比，其風險并沒有高出多少。

“這是非常驚人的?！痹撗芯控撠熑?、美國波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）心臟病學(xué)家和遺傳學(xué)家Amit Khera說，“顯然，有單基因和多基因的疾病驅(qū)動因素，未來我們將對兩者進行評估。”

“這一信息對患者和臨床醫(yī)生而言都非常重要。”美國國家基因組研究所的Teri Manolio評價說，“BRCA1突變和其他致病性變異的攜帶者不是必然會罹患疾病，基因組學(xué)可以用來幫助風險較低者進行篩查?！?/p>

但也有專家提醒，這一計算了數(shù)十至上千種其他基因變異與單一主要疾病基因相互作用的風險評估數(shù)據(jù)還不夠精確，因而不能在臨床上使用。哈佛大學(xué)流行病學(xué)專家Peter Kraft認為，研究“仍有很多工作要做”。

MGH心臟病學(xué)家Akl Fahed及其小組成員研究了多基因?qū)γ绹?種重要單基因疾病的影響：家族性高膽固醇血癥，它導(dǎo)致極高的膽固醇水平并顯著增加心臟病風險；林奇綜合征，一種DNA修復(fù)缺陷，使人一生中患結(jié)直腸癌的風險達到60%；以及由BRCA1或BRCA2變異引起的遺傳性乳腺癌。

他們利用存有數(shù)千人醫(yī)學(xué)信息和基因組信息的數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計出了有多少具有微妙影響的基因變異改變了疾病風險和諸如身高這樣復(fù)雜的性狀。從英國生物銀行對約5萬名參與者以及Color Genomics公司對1.9萬名女性進行的BRCA基因檢測中，研究團隊發(fā)現(xiàn)多基因背景強烈改變了這3種疾病關(guān)鍵基因突變的風險。

對于一小部分主要致病基因攜帶者而言，其他基因變異使他們罹患癌癥或心臟病的總體風險增加到80%左右，遠高于Khera研究組基于單一疾病基因突變所估計的30%~40%的平均水平。

與此同時，多基因分析還發(fā)現(xiàn)，少數(shù)多基因突變的人的患病風險，比基于單一突變所預(yù)測的風險要低得多，結(jié)腸癌的風險低至11%，乳腺癌的風險低至13%，心臟病的風險低至17%，這并不比一般人高出多少。

Khera研究組說，在單基因檢測中加入多基因數(shù)據(jù)，可以幫助人們決定是否采取積極的措施來預(yù)防疾病，比如對攜帶BRCA突變的婦女進行乳房切除或卵巢摘除，或?qū)α制婢C合征患者進行頻繁的結(jié)腸鏡檢查。

但是英國劍橋大學(xué)的遺傳流行病學(xué)家Antonis Antoniou強調(diào)，這項新研究沒有為臨床決策提供足夠的數(shù)據(jù)。他指出，在英國生物銀行的樣本中，只有116名女性攜帶BRCA突變，“這是一個非常小的數(shù)字，無法對風險作出推論”。

兩年前，Antoniou領(lǐng)導(dǎo)的一項研究報告了多基因評分如何影響25000名BRCA突變攜帶者的風險，并發(fā)現(xiàn)了幾乎同樣廣泛的總體癌癥風險。他的團隊將這些數(shù)據(jù)與家族史等因素一起納入乳腺癌風險評估中。

賓夕法尼亞州丹維爾蓋辛格健康系統(tǒng)首席科學(xué)家David Ledbetter說，MGH的研究“重要且令人興奮”，是對其他工作的補充。他的團隊最近對92000名參與者進行了一項名為MyCode的基因組醫(yī)學(xué)研究，重點關(guān)注那些有基因突變的人群——突變會使他們易患11種罕見疾病，這些疾病會影響身高、體重和膽固醇水平等性狀。該研究小組10月在《自然—通訊》上發(fā)表報告稱，考慮多基因因素有助于預(yù)測這些性狀。

可能還需要一段時間，醫(yī)生才可以放心地告訴患者，基因背景如何改變重大疾病基因突變帶來的風險。但一些公司已經(jīng)提供癌癥和其他疾病的多基因評估。Ledbetter提醒說，在保險公司同意支付這些檢測費用前，它們將“希望看到更多的臨床驗證”——包括少數(shù)族裔，因為目前的多基因分析數(shù)據(jù)主要來自有歐洲血統(tǒng)的人。

責任編輯：王旭泉