乳腺癌的診療水平逐年提高，5年生存率已高達(dá)90%^[1]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他癌種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療的成熟體系，要進(jìn)一步改善乳腺癌預(yù)后和提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量，需要研發(fā)更加優(yōu)效低毒的新藥和優(yōu)化現(xiàn)有的給藥方案。本文將總結(jié)乳腺癌化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及免疫治療過(guò)去1年新的重大進(jìn)展，并對(duì)乳腺癌未來(lái)的研究方向進(jìn)行展望，以便更好的指導(dǎo)乳腺癌的規(guī)范化診療和開(kāi)展臨床研究。

化療目前仍是乳腺癌全身治療的主要手段，但是化療不良反應(yīng)嚴(yán)重、容易發(fā)生耐藥，這是目前存在的最嚴(yán)重的問(wèn)題。

艾立布林作為新型的微管蛋白抑制劑，在單藥或聯(lián)合化療一線治療晚期乳腺癌已顯示出較好的生存獲益及安全性，與卡培他濱單藥相比無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）與總生存（overall survival，OS）均無(wú)顯著差異，但是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組中艾立布林的OS顯著優(yōu)于卡培他濱^[2]。2019年新發(fā)表的艾立布林聯(lián)合其他化療及靶向藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果再次證實(shí)艾立布林能為晚期乳腺癌患者帶來(lái)獲益。艾立布林聯(lián)合卡培他濱治療既往蒽環(huán)和紫杉類(lèi)藥物治療過(guò)的多線治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示^[3]，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為43%，治療相關(guān)的3/4級(jí)不良事件（adverse event，AE）發(fā)生率為30%。艾立布林＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗治療既往接受過(guò)紫杉類(lèi)和曲妥珠單抗一線治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中^[4]，中位PFS達(dá)到23.1個(gè)月，ORR高達(dá)80%。艾立布林多中心真實(shí)世界研究也顯示，艾立布林組三、四線治療晚期乳腺癌較其他化療組OS顯著獲益，亞組分析提示HER-2陰性亞組二線治療OS也顯著獲益^[5]。以上結(jié)果再次驗(yàn)證了艾立布林在晚期乳腺癌中的有效性和安全性。

隨著乳腺癌的生存時(shí)間延長(zhǎng)，如何實(shí)現(xiàn)不良反應(yīng)可控和改善患者生活質(zhì)量成為亟待解決的問(wèn)題，在保證療效的前提下化療“減法”逐漸彰顯優(yōu)勢(shì)。APT研究是一項(xiàng)在淋巴結(jié)陰性的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌小腫瘤患者中進(jìn)行的紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療的單臂研究。傾向評(píng)分匹配結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物/環(huán)磷酰胺/紫杉類(lèi)或紫杉類(lèi)/卡鉑（TCH）治療的患者與接受紫杉醇和曲妥珠單抗（TH）治療的患者無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期（invasive disease free survival，iDFS）和OS相似，但后者不良反應(yīng)的發(fā)生率更低^[6]。

靶向治療貫穿HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療全程，包括新輔助治療、術(shù)后輔助治療及晚期解救治療。從過(guò)去單一的曲妥珠單抗，到拉帕替尼、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）和吡咯替尼的出現(xiàn)，再到曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶治療，乳腺癌靶向治療已取得了突破性進(jìn)展。以下對(duì)2019年乳腺癌靶向治療的重大進(jìn)展進(jìn)行回顧，以便更好的指導(dǎo)臨床治療。

2.1　新輔助治療　T-DM1是由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒性藥物美坦新通過(guò)連接子琥珀酰亞胺酯綴合而成，具有靶向性和細(xì)胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。KRISTINE研究評(píng)估了T-DM1＋帕妥珠單抗（T-DM1＋P）組對(duì)比多西他賽＋卡鉑＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（TCHP）組用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性^[7]。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了KRISTINE研究的最終結(jié)果^[8]，隨訪37個(gè)月，結(jié)果顯示T-DM1＋P組的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率低于TCHP組（44.4%∶55.7%，P＝0.016），3年無(wú)事件生存期（event free survival，EFS）率也較低。T-DM1＋P組的≥3級(jí)不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率更低（13%∶64%），但是因AEs中止治療的發(fā)生率較高。

瑞典的Ⅱ期臨床研究PREDIX則得出了不同結(jié)論^[9]。該研究共納入190例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者，按1∶1隨機(jī)分配至多西他賽＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（DTP）組或T-DM1組，研究結(jié)果顯示DTP組和T-DM1組pCR率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（46.4%∶44.1%，P＝0.75），而T-DM1組患者的生活質(zhì)量顯著高于DTP組?？梢?jiàn)，T-DM1單藥在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療中顯示出相似的療效和更低的毒性，或可成為HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療的潛在新方法。

2.2　術(shù)后輔助治療

2.2.1　T-DM1輔助治療　CTNeoBC薈萃研究證實(shí)，HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)于新輔助治療的反應(yīng)性高，且達(dá)到pCR的患者預(yù)后更好，然而對(duì)于新輔助治療有殘存病灶的患者應(yīng)接受何種治療方案，至今未有大型臨床研究的證據(jù)。KATHERINE研究是第一個(gè)針對(duì)新輔助治療后仍有殘存病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌進(jìn)行優(yōu)化治療的研究^[10]。研究結(jié)果顯示輔助治療使用T-DM1較曲妥珠單抗更能顯著改善iDFS，3年iDFS從77.0%提高至88.3%，且T-DM1組患者的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，但是T-DM1組患者的AEs更常發(fā)生，包括外周感覺(jué)神經(jīng)病變、肺炎、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

2.2.2　曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶向輔助治療　APHINITY研究結(jié)果已顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗較曲妥珠單抗單藥顯著降低患者iDFS。2019年SABCS會(huì)議公布了APHINITY研究6年隨訪的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示意向性治療（intention to treatment，ITT）人群的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降24%，絕對(duì)獲益從0.9%增加至2.8%。淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危人群6年iDFS的絕對(duì)獲益達(dá)到4.5%，再次證實(shí)了雙靶方案在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的療效，尤其是針對(duì)高危型HER-2陽(yáng)性乳腺癌。目前國(guó)內(nèi)外指南一致推薦曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合化療作為HER2陽(yáng)性高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。

PUFFIN的研究設(shè)計(jì)與CLEOPATRA類(lèi)似，但僅入組中國(guó)患者群體。該研究共納入243例患者，隨機(jī)分配至PHD組（n＝122）或安慰劑＋HD組（n＝121）。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了PUFFIN研究的最終結(jié)果，PHD組患者中位PFS為14.5個(gè)月，安慰劑組為12.4個(gè)月，PHD組ORR為79.0%，安慰劑組為69.1%，PHD組比安慰劑組復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了31%^[13]。PUFFIN研究的數(shù)據(jù)與CLEOPATRA研究的ITT人群數(shù)據(jù)一致，說(shuō)明曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗在中國(guó)晚期乳腺癌患者中同樣具有良好的獲益，奠定了雙靶聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的地位。

2.3.2　抗HER2新的后線治療　NALA研究提示來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往經(jīng)2種以上抗HER2靶向治療方案的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌具有一定的PFS獲益。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了NALA研究的結(jié)果，該研究共納入621例患者，隨機(jī)分配至來(lái)那替尼＋卡培他濱組或拉帕替尼＋卡培他濱組，來(lái)那替尼組患者PFS率為16%，拉帕替尼組為7%^[14]。結(jié)果顯示來(lái)那替尼聯(lián)合卡培他濱可能成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌三線治療的可選方案。

新型抗HER2藥物Margetuximab是衍生于曲妥珠單抗的單克隆單體，通過(guò)優(yōu)化Fc結(jié)構(gòu)域增加與活化受體CD16A的結(jié)合、減少與抑制受體CD32B的結(jié)合，以增強(qiáng)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），而ADCC是抗HER2治療的重要機(jī)制^[15]。CP-MGAH22-04（SOPHIA）研究了Margetuximab（M）聯(lián)合化療對(duì)比曲妥珠單抗（T）聯(lián)合化療，治療既往經(jīng)2種以上HER2靶向治療方案的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了SOPHIA的研究結(jié)果，兩組患者的PFS分別為5.8個(gè)月和4.9個(gè)月，其中CD16A基因型患者（85%人群）的療效更好，PFS分別為6.9個(gè)月和5.1個(gè)月^[16]。Margetuximab聯(lián)合化療有望成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌三線治療的新方案。

Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是由人源化的抗HER2抗體、可酶切的肽接頭和新型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成的抗體藥物偶聯(lián)物，DS-8201在HER2高表達(dá)但T-DM1耐藥和HER-2低表達(dá)的人源腫瘤異種移植模型中均表現(xiàn)出良好的療效，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌后線治療帶來(lái)新的選擇^[17]。DESTINY-Breast01研究是一項(xiàng)探索DS-8201治療多線抗HER2治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。共入組184例患者，中位接受治療的線數(shù)為6線，所有患者均接受過(guò)曲妥珠單抗和T-DM1治療，65.8%的患者接受過(guò)帕妥珠單抗治療。結(jié)果提示112例（60.9%）患者達(dá)到客觀緩解，中位PFS為16.4個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。但間質(zhì)性肺病是其重要的不良反應(yīng)，致死性（5級(jí)）間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為2.2%，期待未來(lái)將有更多Ⅲ期研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證DS-8201的療效并探索其安全性管理的有效方法。

2.3.3　抗HER2治療的新的聯(lián)合方案　MonarcHER研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究，納入了237例既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過(guò)CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性和HER2陽(yáng)性晚期乳腺患者，按照1∶1∶1隨機(jī)分入3組：A組，Abemaciclib＋曲妥珠單抗＋氟維司群；B組，Abemaciclib＋曲妥珠單抗；C組，曲妥珠單抗＋化療。2019年ESMO會(huì)議公布的研究結(jié)果顯示，A組患者中位PFS為8.32個(gè)月，較C組中位PFS提升了2.6個(gè)月，B組患者中位PFS為5.65個(gè)月，與C組相比無(wú)顯著PFS獲益。A組患者的ORR顯著高于其他兩組治療方案，三組患者的ORR分別為32.9%、13.9%及13.9%。Abemaciclib組無(wú)新出現(xiàn)的不良事件，耐受性良好^[18]。表明HR和HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者在抗HER2治療失敗后采用曲妥珠單抗聯(lián)合氟維司群和Abemaciclib的治療方案顯著優(yōu)于常規(guī)抗HER2治療聯(lián)合化療。

隨著晚期乳腺癌生存時(shí)間延長(zhǎng)，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也隨之增加。因藥物不易透過(guò)血腦屏障，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移全身治療的效果差，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后往往比較差。Tucatinib是對(duì)HER2具有高度選擇性的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑。因?qū)θ橄侔┠X轉(zhuǎn)移療效顯著，Tucatinib已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的孤兒藥。HER2 CLIMB研究是一項(xiàng)對(duì)比Tucatinib、曲妥珠單抗、卡培他濱聯(lián)合方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合方案在既往接受過(guò)曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。結(jié)果顯示Tucatinib聯(lián)合組患者OS延長(zhǎng)4.5個(gè)月（21.9個(gè)月∶17.4個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%，對(duì)腦轉(zhuǎn)移亞組療效更顯著，其疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%^[19]。

內(nèi)分泌治療在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性的晚期乳腺癌解救治療中占有重要地位。相較于化療，內(nèi)分泌治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)較輕，以口服劑型為主，便于治療獲益患者長(zhǎng)期用藥和管理。但是內(nèi)分泌治療容易出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，導(dǎo)致其應(yīng)用受到限制。內(nèi)分泌治療耐藥與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路、ER突變、ESR1突變及表觀遺傳修飾等多種作用機(jī)制相關(guān)^[20]，內(nèi)分泌治療耐藥的分子機(jī)制和相關(guān)靶向藥物的研究是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。在繼mTOR抑制劑依維莫司和CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療取得良好療效后，2019年乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)靶向藥物的研究又取得了重大進(jìn)展。

3.1　聯(lián)合CDK4/6抑制劑　Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）研究是韓國(guó)的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅱ期研究，對(duì)比了CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與化療治療絕經(jīng)前HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性和安全性。該研究共納入178例患者，按1∶1隨機(jī)分配至哌柏西利＋依西美坦＋亮丙瑞林組或卡培他濱組。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了該研究的PFS分析結(jié)果，中位隨訪17個(gè)月，哌柏西利組患者中位PFS延長(zhǎng)5.7個(gè)月（20.1個(gè)月∶14.4個(gè)月），同時(shí)哌柏西利組在功能和癥狀評(píng)分方面均較顯著優(yōu)于卡培他濱單藥化療^[21]。

既往研究報(bào)道Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著延長(zhǎng)患者PFS^[22]。MONALEESA-7研究顯示CDK4/6抑制劑Ribociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以顯著延長(zhǎng)絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者的OS。該研究共納入672例患者，按1∶1隨機(jī)分配至Ribociclib＋他莫昔芬/非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）＋戈舍瑞林組或安慰劑＋他莫昔芬/NSAI＋戈舍瑞林組。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了該研究的OS結(jié)果^[23]，Ribociclib組和安慰劑組42個(gè)月的OS率分別為70.2%和46.0%，Ribociclib組對(duì)比安慰劑組可以顯著延長(zhǎng)患者OS，降低了29%的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)，Ribociclib組的中位OS尚未達(dá)到，安慰劑組為40.9個(gè)月。

既往研究報(bào)道Ribociclib聯(lián)合氟維司群可以顯著延長(zhǎng)患者PFS^[24]。MONALEESA-3研究對(duì)比了Ribociclib和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性和安全性。該研究共納入726例患者，按2∶1隨機(jī)分配至Ribociclib＋氟維司群組或安慰劑＋氟維司群組。2019年ESMO會(huì)議報(bào)道了該研究的OS結(jié)果^[25]，Ribociclib組患者的OS顯著改善，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了28%，Ribociclib組的中位OS尚未達(dá)到，安慰劑組為40.0個(gè)月，MONALEESA-3的一線PFS和OS數(shù)據(jù)均優(yōu)于二線，說(shuō)明Ribociclib聯(lián)合氟維司群將成為絕經(jīng)后HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者一線或二線治療的新選擇。

MONARCH-2研究對(duì)比了Abemaciclib和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后、既往內(nèi)分泌治療失敗的HR陽(yáng)性晚期乳腺癌的有效性和安全性^[26]。該研究共納入669例患者，按2∶1隨機(jī)分配至Abemaciclib＋氟維司群組（n＝446）或安慰劑＋氟維司群組（n＝223）。2018年ASCO會(huì)議報(bào)道了Abemaciclib聯(lián)合氟維司群可以顯著延長(zhǎng)患者PFS^[27]。2019年ESMO會(huì)議報(bào)道了該研究的OS結(jié)果^[28]，Abemaciclib組患者中位OS為46.7個(gè)月，安慰劑組為37.3個(gè)月。Abemaciclib聯(lián)合氟維司群將成為HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的二線治療新選擇。

3.2　聯(lián)合PI3Kα抑制劑　PI3K通路高活化是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的一個(gè)因素，可由PIK3CA基因突變引起。約40%的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌攜帶PIK3CA突變。已有研究證實(shí)特異性PI3Kα抑制劑Alpelisib有抗腫瘤活性。SOLAR-1研究比較了Alpelisib和安慰劑聯(lián)合氟維司群治療芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療后進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。該研究共納入341例PIK3CA突變患者，隨機(jī)分配至Alpelisib＋氟維司群組（n＝169）或安慰劑＋氟維司群組（n＝172）。既往已有研究報(bào)道Alpelisib聯(lián)合氟維司群可以顯著延長(zhǎng)患者PFS^[29]。2019年ASCO會(huì)議公布了基于內(nèi)分泌治療敏感（endocrine therapy sensitive，ETS）或內(nèi)分泌治療耐藥（endocrine therapy resistant，ETR）進(jìn)行的亞組分析結(jié)果^[30]，其中ETS患者39例（11%），ETR患者302例（89%），Alpelisib組和安慰劑組的中位PFS在ETS患者中分別為22.1個(gè)月和19.1個(gè)月，在ETR患者中分別為9.4個(gè)月和4.2個(gè)月。對(duì)于ETR患者，一線治療（n＝138）的中位PFS分別為9.0個(gè)月和4.7個(gè)月，二線治療（n＝161）的中位PFS分別為10.9和3.7個(gè)月。表明Alpelisib聯(lián)合氟維司群在原發(fā)性和繼發(fā)性ETR患者中均能改善患者mPFS，但ETS患者入組較少，更多的是ETR患者。在未來(lái)的研究中，PI3K通路可能會(huì)是內(nèi)分泌治療的新靶點(diǎn)。

3.3　聯(lián)合AKT抑制劑　FAKTION是探索AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合氟維司群治療AI治療后進(jìn)展的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該研究共納入140例絕經(jīng)后患者，隨機(jī)分配至Capivasertib＋氟維司群組（n＝69）或安慰劑＋氟維司群組（n＝71）。2019年ASCO會(huì)議報(bào)道了該研究的結(jié)果^[31]，Capivasertib組患者的中位PFS為10.3個(gè)月，安慰劑組為4.8個(gè)月，且不同通路激活狀態(tài)的PFS一致。該研究初步獲得了氟維司群聯(lián)合AKT抑制劑Capivasertib對(duì)AI耐藥乳腺癌的良好療效，實(shí)現(xiàn)了PFS的延長(zhǎng)和OS的改善，進(jìn)一步驗(yàn)證了抑制PI3K/AKT/mTOR通路聯(lián)合內(nèi)分泌治療的有效性，為進(jìn)一步開(kāi)展Ⅲ期臨床研究奠定了基礎(chǔ)，為AI治療失敗的ER陽(yáng)性晚期乳腺癌提供了更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

乳腺癌屬于“冷”免疫腫瘤，其免疫治療的效果較淋巴瘤、肺癌、皮膚癌差。IMpassion130是第一個(gè)證實(shí)免疫治療在晚期三陰性乳腺癌一線治療有效的Ⅲ期臨床研究^[32]?；?/span>IMpassion130的研究結(jié)果，FDA加速審批阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于PD-L1陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC一線治療的適應(yīng)證。2019年ASCO會(huì)議更新了最新隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間18個(gè)月，阿替利珠單抗組與對(duì)照組患者的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在PD-L1陽(yáng)性人群中，阿替利珠單抗組患者OS顯著延長(zhǎng)（25.0個(gè)月∶18.0個(gè)月）。以上結(jié)果進(jìn)一步提示患者OS、PFS獲益主要來(lái)自于PD-L1陽(yáng)性亞組。

2019年ESMO會(huì)議公布了KEYNOTE-119研究的結(jié)果^[33]，帕博利珠單抗對(duì)比單藥化療治療晚期三陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，OS、PFS、ORR在PD-L1陽(yáng)性和陰性組患者中均無(wú)顯著差異。在PD-L1高度富集（陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)≥20）亞組中，帕博利珠單抗較單藥化療顯著改善患者OS（14.9個(gè)月∶12.5個(gè)月）。單藥免疫治療的療效沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，但是其不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于化療組，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或調(diào)整藥物劑量的發(fā)生率也顯著低于化療組。這在一定程度上反映了乳腺癌屬于“冷”免疫腫瘤，臨床仍需進(jìn)一步摸索乳腺癌免疫治療的適合人群和預(yù)測(cè)免疫療效的生物標(biāo)志物。KEYNOTE-522研究是第一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)安慰劑對(duì)照的帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于T_1cN_1～2或T_2～4N_0～2分期的TNBC新輔助治療的研究。入組患者2∶1隨機(jī)入組治療組和對(duì)照組。治療組患者采取卡鉑＋紫杉序貫多柔比星/表柔比星＋環(huán)磷酰胺，同時(shí)全程聯(lián)合帕博利珠單抗新輔助治療，術(shù)后予以帕博利珠單抗輔助治療。而對(duì)照組患者則采取卡鉑＋紫杉序貫多柔比星/表柔比星＋環(huán)磷酰胺，術(shù)后采取安慰劑進(jìn)行輔助治療。帕博利珠單抗＋化療組的主要研究終點(diǎn)pCR（ypT₀/Tis ypN₀）率顯著高于安慰劑＋化療組，且無(wú)新出現(xiàn)的不良反應(yīng)^[34]。

KATE2研究顯示PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合T-DM1可能使PD-L1陽(yáng)性、曲妥珠單抗及紫杉類(lèi)藥物治療后的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者OS獲益。2019年ESMO會(huì)議報(bào)道了KATE2研究的結(jié)果^[35]，阿替利珠單抗＋T-DM1組與安慰劑＋T-DM1組患者的中位隨訪時(shí)間分別是19.5個(gè)月和18.2個(gè)月，兩組均未達(dá)到中位OS，在ITT人群中，兩組患者的1年OS率相似，但在PD-L1陽(yáng)性亞組中，阿替利珠單抗組患者的1年OS率更好（94.3%∶87.9%）。由于該研究中的OS事件數(shù)較少和隨訪時(shí)間較短，其遠(yuǎn)期療效仍有待驗(yàn)證。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在晚期三陰性乳腺癌中的療效已經(jīng)得到證實(shí)，但是單藥免疫治療的療效尚不明確。在早期三陰性乳腺癌的新輔助治療中免疫治療的療效也初步得到肯定。在HER-2擴(kuò)增及其他分子分型的乳腺癌中相關(guān)臨床試驗(yàn)也在相繼開(kāi)展，期待更多陽(yáng)性結(jié)果為更多乳腺癌患者的生存帶來(lái)獲益。

乳腺癌的五年生存率高達(dá)90%，目前已到達(dá)一個(gè)瓶頸期，要進(jìn)一步改善乳腺癌患者的預(yù)后，需要醫(yī)藥和臨床工作者的共同努力。阿替珠單抗和帕博利珠單抗等PD-1和PD-L1抑制劑的陽(yáng)性結(jié)果打開(kāi)了乳腺癌免疫治療的新大門(mén)。為進(jìn)一步提高晚期三陰性乳腺癌患者的預(yù)后，后續(xù)將開(kāi)展更多免疫治療聯(lián)合靶向治療及內(nèi)分泌治療的臨床試驗(yàn)，并將發(fā)現(xiàn)更多更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)免疫治療的療效和安全性、更好的指導(dǎo)免疫治療的臨床實(shí)踐。CDK4/6抑制劑、PI3Kα抑制劑及AKT抑制劑可延緩乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥，顯著增加內(nèi)分泌治療的療效及延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。隨著越來(lái)越多靶向藥物的研發(fā)，吡咯替尼、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan等新的靶向藥物的相繼出現(xiàn)，為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者提供了新的選擇，未來(lái)多種靶向藥物聯(lián)合治療會(huì)是一個(gè)趨勢(shì)。隨著更多治療方案和新藥的出現(xiàn)，乳腺癌治療過(guò)程中也出現(xiàn)很多藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，降低了乳腺癌患者的生活質(zhì)量。節(jié)拍化療具有多靶點(diǎn)抗腫瘤的機(jī)制，同時(shí)可減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、環(huán)磷酰胺等口服化療制劑節(jié)拍化療的療效和安全性均已得到驗(yàn)證，特別是在老年乳腺癌患者中，因此節(jié)拍化療也會(huì)是未來(lái)乳腺癌內(nèi)科治療發(fā)展的一個(gè)重要方向。

乳腺癌藥物治療在不斷發(fā)展，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)在不斷開(kāi)展，期待有更多的陽(yáng)性結(jié)果為乳腺癌患者帶來(lái)獲益，在延長(zhǎng)乳腺癌患者生存時(shí)間的同時(shí)，也能提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量。