Linear Mixde Model, 簡(jiǎn)稱(chēng)LMM, 稱(chēng)之為線性混合模型。從名字也可以看出，這個(gè)模型和一般線性模型有著很深的淵源。

線性混合模型是在一般線性模型的基礎(chǔ)上擴(kuò)展而來(lái)，在回歸公式中同時(shí)包含了以下兩種效應(yīng)

1. fixed-effects, 固定效應(yīng)

2. random efffects，隨機(jī)效應(yīng)

其名稱(chēng)中的混合一詞正是來(lái)源于此。一元簡(jiǎn)單線性模型的公式如下

其中X代表固定效應(yīng)，ε表示隨機(jī)誤差，而線性混合模型的公式如下

相比簡(jiǎn)單線性模型，多出了Z這一項(xiàng)，這一項(xiàng)稱(chēng)之為隨機(jī)效應(yīng)。當(dāng)然兩種模型的本質(zhì)并不是體現(xiàn)在回歸公式中自變量的多少，而在于自變量的類(lèi)別，在一般線性模型中，其自變量全部為固定效應(yīng)自變量，而線性混合模型中，除了固定效應(yīng)自變量外，還包含了隨機(jī)效應(yīng)自變量。

所以關(guān)鍵之處在于判定自變量的類(lèi)別，如果一個(gè)自變量的所有類(lèi)別在抽樣的數(shù)據(jù)集中全部包含，則將該變量作為固定效應(yīng)，比如性別，只要抽樣的數(shù)據(jù)中同時(shí)包含了兩種性別，就可以將性別作為固定效應(yīng)自變量；如果一個(gè)自變量在抽樣的數(shù)據(jù)集中的結(jié)果只是從總體中隨機(jī)抽樣的結(jié)果，那么需要作為隨機(jī)效應(yīng)自變量。簡(jiǎn)而言之，如果抽樣數(shù)據(jù)集中的自變量可以包含該自變量的所有情況，則作為固定效應(yīng)，如果只能代表總體的一部分，則作為隨機(jī)效應(yīng)。

在分析的時(shí)候，可以將自變量都作為固定效應(yīng)自變量，然后用一般線性模型來(lái)進(jìn)行處理，那么為何要引入隨機(jī)效應(yīng)自變量呢？

使用一般線性模型時(shí)，是需要滿(mǎn)足以下3點(diǎn)假設(shè)的

1. 正態(tài)性，因變量y符合正態(tài)分布

2. 獨(dú)立性，不同類(lèi)別y的觀察值之間相互獨(dú)立，相關(guān)系數(shù)為零

3. 方差齊性，不同類(lèi)別y的方差相等

以性別這個(gè)分類(lèi)變量為例，如果不同性別對(duì)應(yīng)的因變量值有明顯差異，也就說(shuō)我們常說(shuō)數(shù)據(jù)分層，那么就不滿(mǎn)足上述條件了。此時(shí)如果堅(jiān)持使用一般線性模型來(lái)擬合所有樣本，其參數(shù)估計(jì)值不在具有最小方差線性無(wú)偏性，回歸系數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差會(huì)被低估，利用回歸方程得到的估計(jì)值也會(huì)過(guò)高。

對(duì)于分層明顯的數(shù)據(jù)，一種解決方案就是將不同的層分開(kāi)處理，比如性別分層，那么就將不同性別的數(shù)據(jù)分開(kāi)，每一類(lèi)單獨(dú)處理，但是這要求每一類(lèi)包含的樣本數(shù)據(jù)量要夠多，而且分層因素的類(lèi)別也不能太多，太多了處理起來(lái)也很麻煩。另外一個(gè)解決方案就是更換模型，使用線性混合模型。

一般線性模型有3個(gè)前提條件，而線性混合模型只保留了其中的第一點(diǎn)，即因變量要符合正態(tài)分布，對(duì)于獨(dú)立性和方差齊性不做要求，所以適用范圍更加廣泛。

在線性混合模型中，隨機(jī)效應(yīng)變量Z的參數(shù)向量Γ服從均值為0，方差為G的正態(tài)分布，即Γ ~ N(0, G), 隨機(jī)誤差ε服從均值為，方差為R的正態(tài)分布，即ε ~ N(0, R), 同時(shí)假定G和R沒(méi)有相關(guān)性，即Cov(G, R) = 0, 此時(shí)因變量Y的方差可以表示為

Var(Y) = ZGZ + R

在GCTA軟件中，其核心就是線性混合模型，將所有SNP作為自變量，然后通過(guò)上述公式來(lái)估算SNP遺傳力。

對(duì)于一般線性模型，可以通過(guò)最小二乘法或者最大似然法來(lái)估算其參數(shù)，對(duì)于線性混合模型，常用的參數(shù)估方法為約束性最大似然法

restricted maximum likelihood

簡(jiǎn)稱(chēng)REML, 對(duì)于如下的混合模型

其中y是已知的，表示因變量的觀測(cè)值，β是未知的，表示固定效應(yīng)的參數(shù)向量，u是未知的，表示隨機(jī)效應(yīng)的參數(shù)向量，對(duì)于該方程的參數(shù)估計(jì)，其實(shí)就是求解β和u的值，公式如下

對(duì)于固定效應(yīng)β， 其估計(jì)值為最佳線性無(wú)偏估計(jì)

best linear unbiased estimates(BLUE)

對(duì)于隨機(jī)效應(yīng)u, 其估計(jì)值為最佳線性無(wú)偏預(yù)測(cè)

best linear unbiased predictors(BLUP)

線性混合模型只要求因變量服從正態(tài)分布，適用范圍廣，在遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)中廣泛使用。