▎藥明康德/報(bào)道今日，羅氏（Roche）和Sarepta Therapeutics公司共同宣布，雙方達(dá)成許可授權(quán)協(xié)議，羅氏將獲得治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法SRP-9001在美國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家推廣權(quán)益。Sarepta將總計(jì)獲得11.5億美元前期付款（包括7.5億美元現(xiàn)金和4億美元股權(quán)投資）和潛在17億美元的里程碑付款。根據(jù)Vantage的報(bào)道，這是迄今為止，細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域針對(duì)一個(gè)在研項(xiàng)目的最大授權(quán)許可。
Sarepta公司近日可謂捷報(bào)頻傳，日前，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)其治療DMD的外顯子跳躍療法Vyondys 53上市，這一批準(zhǔn)大幅度提高了該公司第三款在研外顯子跳躍療法casimersen的獲批幾率。而Sarepta公司研發(fā)管線中的基因療法雖然曝光度不如幾款外顯子跳躍療法，但是它們?cè)谥委烡MD患者方面，可能具有更大的潛力。SRP-9001：針對(duì)所有DMD患者的潛在治愈性療法 在DMD患者中，由于編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白的缺失或缺陷。肌萎縮蛋白在肌肉收縮時(shí)對(duì)維持組織的完整性具有重要作用，肌萎縮蛋白的缺陷導(dǎo)致肌肉在收縮過(guò)程中出現(xiàn)慢性損傷和炎癥，影響肌肉的再生。最終，肌肉被瘢痕組織或者脂肪取代。DMD患者的肌無(wú)力癥狀在2-3歲時(shí)就很明顯，隨著肌肉組織和功能的不斷丟失，在12歲時(shí)通常只能靠輪椅行動(dòng)，20歲時(shí)需要輔助呼吸，在30-40歲時(shí)因?yàn)楹粑蛐牧λソ叨缲病?/span>目前，Sarepta公司雖然有兩款外顯子跳躍療法獲得FDA的批準(zhǔn)，但是它們的局限性在于只能對(duì)抗肌萎縮蛋白基因特定區(qū)域上出現(xiàn)突變的DMD患者有用，所以獲批的Exondys 51只能治療大約14%的DMD患者，而Vyondys 53只能治療8%的DMD患者。基因療法的優(yōu)勢(shì)在于，無(wú)論患者的基因突變出現(xiàn)在抗肌萎縮蛋白基因的哪個(gè)地方，它都有潛力給他們帶來(lái)療效。基因療法將表達(dá)正常功能抗肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因裝在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中，然后將這些病毒注入到患者體內(nèi)。它們能夠?qū)⒈磉_(dá)抗肌萎縮蛋白的基因?qū)牖颊叩募∪饧?xì)胞中，讓它們成為生成抗肌萎縮蛋白的“體內(nèi)工廠”。由于編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因是人類基因組中最大的基因之一，而遞送基因療法的AAV病毒載體能夠容納的基因長(zhǎng)度有限，因此，目前裝載進(jìn)入AAV載體的DMD轉(zhuǎn)基因表達(dá)的是稱為“微抗肌萎縮蛋白”的簡(jiǎn)化版抗肌萎縮蛋白。
▲全長(zhǎng)抗肌萎縮蛋白（a）和基因療法表達(dá)的幾種微抗肌萎縮蛋白（b）（圖片來(lái)源：參考資料[5]）Sarepta公司的SRP-9001是一款使用從非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中分離的AAVrh74載體的基因療法。這一AAV載體的優(yōu)勢(shì)是能夠在肌肉中引起轉(zhuǎn)基因的強(qiáng)力表達(dá)，不會(huì)穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。而且，較少患者體內(nèi)存在針對(duì)這一病毒載體的免疫力。SRP-9001基因療法由MHCK7啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)基因的表達(dá)。這款啟動(dòng)子不但能夠在骨骼肌、心肌和膈肌中驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)基因表達(dá)，而且尤其增強(qiáng)了轉(zhuǎn)基因在心臟中的表達(dá)。
▲AAVrh74病毒載體（圖片來(lái)源：參考資料[6]）去年公布的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在最初接受治療的4名DMD患者中，SRP-9001基因療法不但表現(xiàn)出良好的安全性，而且在所有患者中都能夠驅(qū)動(dòng)微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)，其平均值達(dá)到正常水平的74.3%。與之相比，近日獲批的Vyondys 53療法只將抗肌萎縮蛋白水平提高到正常值的1%。雖然兩者表達(dá)的蛋白類型不一樣（Vyondys 53療法表達(dá)的蛋白更接近功能完整的全長(zhǎng)抗肌萎縮蛋白），但是SRP-9001能夠驅(qū)動(dòng)高水平的抗肌萎縮蛋白無(wú)疑是一個(gè)好兆頭。而且，初步試驗(yàn)結(jié)果表明，所有患者的的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分與基線相比也顯示出了明顯的功能性改善。目前，SRP-9001正在1/2期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。羅氏11.5億前期付款收獲SRP-9001傳遞了哪些信息？ 羅氏與Sarepta的授權(quán)許可創(chuàng)下了單項(xiàng)基因療法資產(chǎn)授權(quán)許可的紀(jì)錄。這一重磅交易的背后又傳達(dá)了什么樣的信息？使用基因療法治療DMD需要克服的關(guān)鍵性挑戰(zhàn)之一是療法的安全性。上世紀(jì)末，火熱的基因療法領(lǐng)域一度陷入了近10年的停滯就是因?yàn)榛虔煼ㄒl(fā)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致受試患者的去世。而治療DMD患者需要向他們的全身注入大劑量的病毒載體，安全性變得格外重要。可喜的是，近年來(lái)隨著AAV載體技術(shù)的發(fā)展，基因療法的安全性正在得到逐步的提高。今年諾華（Novartis）公司的基因療法Zolgensma獲批治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）也是基于AAV載體的基因療法安全性的有力證明。Sarepta公司的AAVrh74載體與在常用的AAV9載體相比，可能在安全性上更具優(yōu)勢(shì)。抗肌萎縮蛋白水平作為治療DMD的替代終點(diǎn)得到FDA的認(rèn)可FDA在加速批準(zhǔn)Exondys 51和Vyondys 53時(shí)，都認(rèn)可了肌肉表達(dá)的抗肌萎縮蛋白水平作為合理預(yù)測(cè)患者運(yùn)動(dòng)功能改善的指標(biāo)。這一決定也為DMD基因療法的開(kāi)發(fā)增添了信心。以抗肌萎縮蛋白水平作為替代終點(diǎn)，能夠加快產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的步伐，讓創(chuàng)新療法更早獲批，并且交到患者手中。
圖片來(lái)源：Sarepta公司官網(wǎng)今年，不但有兩款基因療法分別獲得美國(guó)FDA和歐盟的批準(zhǔn)，而且多家大型藥企通過(guò)收購(gòu)具有基因療法專長(zhǎng)的生物技術(shù)公司在研發(fā)管線中納入這一技術(shù)平臺(tái)。日前，羅氏剛剛完成對(duì)基因療法明星公司Spark Therapeutics數(shù)額為48億美元的收購(gòu)。而近日，安斯泰來(lái)（Astellas）公司宣布斥資30億美元，收購(gòu)基因療法公司Audentes Therapeutics。今年早些時(shí)候，渤?。˙iogen）完成了對(duì)基因療法公司Nightstar Therapeutics的收購(gòu)。根據(jù)Vantage的統(tǒng)計(jì)，今年收購(gòu)基因療法產(chǎn)品的金額已經(jīng)達(dá)到170億美元。而羅氏的最新授權(quán)合作表明，大型醫(yī)藥公司對(duì)基因療法資產(chǎn)的興趣依然不減。除了收購(gòu)具有基因療法特長(zhǎng)的公司以外，已經(jīng)將基因療法技術(shù)平臺(tái)納入研發(fā)管線的大公司可能轉(zhuǎn)向添加前景看好的在研項(xiàng)目。包括DMD在內(nèi)的很多罕見(jiàn)病是由于在編碼特定蛋白的基因上出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的，這讓改變基因表達(dá)的基因療法在治療這些疾病方面具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。我們期待羅氏的投入能夠讓治療DMD的基因療法更快送到患者手中，也期待這一創(chuàng)新治療模式在治療其它疾病時(shí)綻放出它的光芒。參考資料： [1] Roche enters licensing agreement with Sarepta Therapeutics to improve the lives of patients living with Duchenne muscular dystrophy. Retrieved December 23, 2019, from http://www./news-release/2019/12/23/1963846/0/en/Roche-enters-licensing-agreement-with-Sarepta-Therapeutics-to-improve-the-lives-of-patients-living-with-Duchenne-muscular-dystrophy.html [2] Sarepta makes history with Roche deal. Retrieved December 23, 2019, from https://www./vantage/articles/news/deals/sarepta-makes-history-roche-deal [3] Sarepta Therapeutics Announces Partnership with Roche in Territories Outside the United States for its Investigational Micro-dystrophin Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy, SRP-9001. Retrieved December 23, 2019, from https://investorrelations./news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-partnership-roche-territories [4] UPDATED: Sarepta cements its DMD throne with $1B+ gene therapy deal with mighty Roche. Retrieved December 23, 2019, from https:///sarepta-cements-its-dmd-throne-with-1b-gene-therapy-deal-with-mighty-roche/ [5] Verhaart and Artsma-Rus. (2019). Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy. Nature Reviews Neurology, https:///10.1038/s41582-019-0203-3 [6] SAREPTA 2019 PPMD ANNUAL CONFERENCE PRESENTATION (gene therapy). Retrieved August 19, 2019, from https://investorrelations./static-files/99d3a9d7-df9a-45dc-922a-4e6a7c6f0e41
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