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引 言 隨著上個月《化學仿制藥參比制劑目錄（第二十一批）》的公示，注射劑一致性評價的進程必然將被進一步提速。對于注射劑，剛參加工作的藥學新人對注射藥劑研發(fā)很容易有兩個誤區(qū)，要么被脂質(zhì)體膠束納米?；鞈覄┑葟碗s制劑嚇倒，要么就是很容易輕視，認為注射劑就是原輔料加水一溶解就行了，其實不然，注射劑研發(fā)也是有很多學問的，也不僅僅是研究包材，確實有些復雜制劑難度很高，需要我們端正態(tài)度細心謹慎的研究。處方前研究能夠幫助在前期確定項目難點，制定項目進度表有很大的幫助，下面筆者就給大家復習總結(jié)下注射劑處方前研究的一些基礎知識點，希望能對大家的項目研發(fā)有所幫助！ 1 注射劑處方的合理研究，應基于目標產(chǎn)品質(zhì)量概況，原料藥的理化性質(zhì)以及原料藥和其它輔料的相容性，依據(jù)產(chǎn)品的儲存情況確定初級包裝系統(tǒng)，同時也包括原料藥的藥代動力學特征。 處方前研究應通過制劑研究和分析研究共同來獲得基礎知識（不單單是制劑同學的工作），同時處方前研究也可以促進和支持后續(xù)的處方研究。（對注射劑的詳細具體要求可以參考《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求》，這些技術要求不僅是針對仿制藥，新藥也可以參考） 2 在藥物開發(fā)時間表上，處方前研究能夠積累數(shù)據(jù)，為后續(xù)的研發(fā)決策做出數(shù)據(jù)支持，比如成鹽形式的選擇，晶型選擇，輔料選擇，選擇毒理學合適的配方，并且最終確定臨床和商業(yè)批的處方組成。另外對原料藥理化性質(zhì)的充分研究，往往能夠幫助解決處方確定，產(chǎn)品穩(wěn)定性，生產(chǎn)工藝參數(shù)等方面的難題。（注射劑研究同樣需要對原料藥的晶型有充分的研究） 3 充分理解原料藥的理化性質(zhì)是“質(zhì)量源于設計”的第一步。通過在分子/材料/宏觀等不同層次對原料藥進行研究，能夠幫助我們更好的理解遠原料藥的性質(zhì)。表一展示了這種理化性質(zhì)的層次結(jié)構(gòu)。通常目標劑型確定研究重點，對固體制劑而言，重要的是理解原料藥的宏觀性質(zhì)，但對于注射劑，理解原料藥的分子和材料性質(zhì)通常更重要。
注：化學物的分子性質(zhì)一開始可以通過一些預測軟件進行預測，比如溶解度和pH-溶解度曲線。 4 溶解度不僅在固體制劑開發(fā)中至關重要，在注射劑開發(fā)中也是非常關鍵的參數(shù)，但很多藥物的溶解度可能差強人意，下面簡單介紹幾種提高原料藥溶解度部分的方法： 共溶劑系統(tǒng)提高溶解度 共溶劑系統(tǒng)比如乙醇，丙二醇，聚乙二醇和甘油通常用來和水混合制備成共溶劑系統(tǒng)，從而提高原料藥的溶解度。共溶劑系統(tǒng)促進溶解的機制通常跟“相似相溶”有關，即極性分子易于溶于極性系統(tǒng)，弱極性分子易于溶解于弱極性系統(tǒng)。 雖然共溶劑在促進溶解方面有很大的作用，但需要注意的是有些共溶劑是有毒性的（比如溶血）和局部刺激。另外也要注意，共溶劑系統(tǒng)一經(jīng)稀釋可能發(fā)生原料藥沉淀的可能性。可以提前進行試驗考察評估共溶劑系統(tǒng)經(jīng)稀釋后發(fā)生沉淀的可能性。 表面活性劑系統(tǒng)提高溶解度 表面活性劑通常是指兩親性分子（親水的頭部和親脂的尾部），在溶液中達到一定濃度的時候，就會形成膠束，其中親脂性藥物就被包載在膠束的核心。膠束的核心為親脂性藥物創(chuàng)造了不一樣的環(huán)境，某種程度上講膠束的核心能夠起到穩(wěn)定劑的作用。美國NeXstar制藥公司開發(fā)的兩性霉素B（AmBisome）是世界上第一個上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品，中國上市的有紫杉醇脂質(zhì)體注射液(力樸素)。 復合物系統(tǒng)提高溶解度 復合物是由兩個分子組成的整體，比如藥物分子和增溶配體通過弱的非共價鍵（偶極-偶極，疏水或者氫鍵之間的相互作用）結(jié)合在一起。環(huán)糊精是其中的經(jīng)典代表，已經(jīng)在藥物研發(fā)中得到重要的應用。從制劑研發(fā)的角度來看，環(huán)糊精因為可以和水溶性差的藥物結(jié)合在一起，從而提高藥物的溶解度，是一種提高藥物溶解度的不錯手段，HP-β-CYD已被美國藥典收載為注射用輔料。 穩(wěn)定性和藥物降解 除了溶解度，原料藥的穩(wěn)定性也是注射劑處方研究中的一個關鍵決定因素。因為首先，藥品需要在貨架期內(nèi)保持與其說明書上一致的劑量，其次藥品降解可能導致外觀（顏色或沉淀）或生物利用度的改變。最后，原料藥的降解產(chǎn)物也可能是有毒性，或?qū)ι眢w有危害的（具體參考ICH Q3B(R2)）。當產(chǎn)品的降解產(chǎn)物或雜質(zhì)被鑒定為具有潛在基因毒性的時候，如果不能完全避免就需要控制在一個非常低的限度以內(nèi)，具體可以參考EMEA的指導原則。因此，非常有必要了解原料藥本身的降解能力和降解產(chǎn)物，以及原料藥在制劑中的降解能力和降解產(chǎn)物。 降解機制：小分子藥物的降解可能有多種原因，但大部分降解途徑可以歸類為水解（大多與溶液的pH的有關，因此需要研究確定溶液的最穩(wěn)定pH），氧化（如果有氧化問題，需要研究充氮或其它惰性氣體或者加抗氧劑）和光降解（對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物，在生產(chǎn)和貯存過程中，應盡量避免光線的照射，或直接使用有色遮光容器保存）。原料藥降解可能會導致很多問題，需要根據(jù)原料藥的降解機制具體問題具體分析。 處方前穩(wěn)定性研究：通常研究原料藥在固體和溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，具體可參考ICH Q1B。 原料藥的形態(tài)篩選 原料藥的固體形態(tài)對注射劑的工藝有重要的影響。無論在后期發(fā)現(xiàn)或早期開發(fā)階段，原料藥的固體形態(tài)都需要研究清楚并確定，以便在后續(xù)處方研究和工藝開發(fā)中所使用的原料藥理化性質(zhì)符合能相應要求。原料藥的固體形態(tài)通常是指成鹽鹽基和成鹽后的晶型。 鹽基選擇：很多藥物或者是弱酸，或者是弱堿，因此能跟多種酸或堿成鹽。成鹽后能改變原料藥的理化性質(zhì)，藥代動力學和工藝性質(zhì)，同時又不改變發(fā)揮藥效作用的基團。為了形成穩(wěn)定的鹽，成鹽前的藥物應該比與之成鹽的共軛酸的pKa大兩個以上才會穩(wěn)定，因此也幫助確定哪種鹽是合適的。 對于注射劑，通常是采用成鹽的方法來增加原料藥的溶解度。另外，并不一定只能在產(chǎn)品生產(chǎn)前將原料藥制備成鹽，也能在注射劑生產(chǎn)的時候在溶液中加入相應的酸或堿形成相應的鹽。 晶型選擇：固體制劑研發(fā)一般對原料藥的晶型關注很多，這是因為晶型會影響固體制劑的生物利用度和制備工藝的選擇。但是，注射劑研發(fā)同樣也需要關注原料藥的晶型，因為不同晶型的API會有不同的溶解度，不同的溶解速度，不同的吸濕性。應該注意到，最穩(wěn)定的晶型其溶解度也是最低的，如果注射液或混懸劑中使用的是亞穩(wěn)態(tài)晶型的原料藥，那就得注意產(chǎn)品儲藏期間內(nèi)發(fā)生析晶的風險（由亞穩(wěn)態(tài)晶型向穩(wěn)定性晶型轉(zhuǎn)化）。溶劑成熟研究和產(chǎn)品的溫度循環(huán)研究可以盡早幫助發(fā)現(xiàn)識別這些問題。 當溶劑分子插入藥物的晶格，就會形成溶劑化物，當溶劑是水，那就是形成了水合物。水合物一般要比無水合物更穩(wěn)定，但同時溶解度也會降低。因此理解和鑒定藥物的溶劑或水合物同樣是非常重要的。 原輔料相容性 在設計注射劑處方中會用到很多輔料，有些輔料是用來增加藥物的溶解度，或用來增加制劑的物理或化學穩(wěn)定性，或用來控制制劑的其它性質(zhì)。使用新的輔料可能就得需要做額外的藥理學和毒理學評估。（輔料具體給藥途徑的最大用量，可以參考FDA的iig數(shù)據(jù)庫，但經(jīng)常也不能得到滿意的答案） 現(xiàn)在可以使用DSC或等溫熱傳導量熱法研究原輔料相容性（考察原輔料之間是否發(fā)生反應）從而獲得第一手資料，但這些方法獲得的資料有時候也是不準確的。現(xiàn)在研究原輔料相容性最常用的方法還是通過加速條件考察產(chǎn)品的穩(wěn)定性。 制劑與包材額生產(chǎn)設備的相容性 生產(chǎn)過程中注射劑需要和生產(chǎn)設備接觸，比如不銹鋼配制罐，玻璃，硅膠管和濾芯。儲藏期間注射劑要和包材緊密接觸，為防止在生產(chǎn)或儲藏過程中發(fā)生吸附或不相容，有必要在處方前研究注射劑跟包材和生產(chǎn)設備的相容性。關于包材的選擇，可以參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心翻譯的《FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導原則》。 注射劑處方前研究就是為了對原料藥的理化性質(zhì)有盡可能充分的了解，還有就是跟輔料和包材的相容性研究，對后續(xù)的制劑研發(fā)總體有個大致的了解。 參考文獻 1. In situ salt screening-a useful technique for discovery support and preformulation studies.
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