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薛月川 蔡君婷 翻譯 徐道妙 校對(duì) 摘要 腦損傷后可能發(fā)生嚴(yán)重的肺部疾病，如呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或神經(jīng)性肺水腫。它們是處理腦損傷患者的關(guān)鍵，因?yàn)楹粑ソ吆蜋C(jī)械通氣似乎是病人死亡率增加、神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良以及重癥監(jiān)護(hù)病房或住院時(shí)間較長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素。腦和肺之間有復(fù)雜而強(qiáng)烈的相互作用。對(duì)于最近描述的“雙重打擊”模型，提出了一些特別有意思的假設(shè)。因?yàn)閷?duì)顱腦損傷合并肺損傷患者的呼吸機(jī)設(shè)置研究不足，醫(yī)生常對(duì)顱腦損傷患者中使用保護(hù)性通氣策略抱有擔(dān)心。這篇綜述旨在描述腦損傷患者肺損傷的流行病學(xué)和病理生理學(xué)，以及在急性腦損傷的背景下，不同機(jī)械通氣方式對(duì)大腦的影響。 關(guān)鍵詞：腦肺交互，腦損傷，肺損傷，保護(hù)性通氣，雙重打擊模型 核心點(diǎn)：腦-肺交互是腦部到肺部以及肺部到腦部的復(fù)雜相互作用。在腦外傷患者中，醫(yī)生通常會(huì)害怕使用保護(hù)性通氣，但是如果使用正確的話，即使使用了呼氣末正壓和肺復(fù)張，機(jī)械通氣也會(huì)對(duì)腦氧合產(chǎn)生有益的影響。這篇綜述旨在描述腦損傷患者肺損傷流行病學(xué)和病理生理學(xué)特征，以及在急性腦損傷的情況下，不同機(jī)械通氣方式對(duì)大腦的影響。 介紹 腦肺交互是從腦部到肺部以及從肺部到腦部的復(fù)雜相互作用。現(xiàn)已有對(duì)發(fā)生在腦損傷如嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）或中風(fēng)后的部分嚴(yán)重肺損傷的描述。這些肺損傷包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和神經(jīng)源性肺水腫（NPE）。它們是處理腦損傷患者的關(guān)鍵點(diǎn)，呼吸衰竭和機(jī)械通氣似乎是患者死亡率增加、神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良和重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）或住院時(shí)間（LOS）延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素。腦-肺相互作用的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，對(duì)于最近描述的“雙重打擊”模型，提出了一些有趣的假設(shè)。這篇綜述旨在描述腦損傷患者肺損傷的流行病學(xué)和病理生理學(xué)特征，以及在急性腦損傷的背景下，不同機(jī)械通氣方式對(duì)大腦的影響。 腦部受傷后肺部受損 腦損傷后VAP，ARDS或NPE可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部疾病。在這篇綜述中，胸外傷的直接后果（如肋骨骨折、肺挫傷或血液/氣胸）將不在本綜述中討論。Zygun等人在一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究中，報(bào)告了209例重度TBI患者的非神經(jīng)系統(tǒng)器官功能障礙。89％的患者患有至少一種非神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙（器官系統(tǒng)組件評(píng)分≥1），并且81％的患者出現(xiàn)呼吸功能障礙[動(dòng)脈氧分壓/吸入氧濃度（PaO2/FiO2）=226-300]。35％的患者發(fā)展出至少一種器官衰竭（器官系統(tǒng)評(píng)分≥3），最常見(jiàn)的非神經(jīng)系統(tǒng)器官衰竭是嚴(yán)重的呼吸衰竭（PaO2/FiO2≤150），發(fā)生在23％的患者中。其他多中心研究也報(bào)告了TBI或SAH后腦外器官功能障礙，其發(fā)生率很高。與非神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者相比，腦損傷患者中尤其是呼吸衰竭和ICU獲得性敗血癥發(fā)生率高。 腦損傷患者的肺部損傷很常見(jiàn)，并可能直接改變臨床結(jié)局，從而帶來(lái)重大影響。呼吸衰竭和機(jī)械通氣似乎是腦損傷患者死亡率增加和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，并與較長(zhǎng)的ICU和醫(yī)院LOS相關(guān)。Pelosi等在最近的一項(xiàng)前瞻性觀察和多中心研究中，描述了患有各種類(lèi)型腦損傷的機(jī)械通氣患者（362例缺血性或出血性中風(fēng)和190例腦外傷患者）的結(jié)局，并將其與非神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行了比較。呼吸衰竭是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中最常見(jiàn)的腦外器官功能障礙。機(jī)械通氣的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者比非神經(jīng)科患者具有更長(zhǎng)的住ICU天數(shù)和呼吸機(jī)使用天數(shù)、更有可能行氣管切開(kāi)術(shù)、更多的VAP和更高的死亡率。 VAP 由于意識(shí)水平下降，大量誤吸甚至微誤吸，神經(jīng)病患者經(jīng)常遇到肺炎和VAP。已經(jīng)確定了腦損傷患者發(fā)生VAP的危險(xiǎn)因素：輸血多，年齡，肥胖，糖尿病，免疫功能低下，慢性肺部疾病和使用巴比妥類(lèi)藥物。此外，機(jī)械通氣、使用鎮(zhèn)靜劑和肌松劑、既往使用抗生素治療以及機(jī)械通氣期間無(wú)活動(dòng)，會(huì)增加發(fā)生VAP的風(fēng)險(xiǎn)。另外，腦損傷誘導(dǎo)的免疫抑制促進(jìn)了感染的發(fā)展。 重度TBI患者VAP的發(fā)生率為21％至60％。甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌是重度TBI患者VAP中報(bào)告的最常見(jiàn)病原體。早期的腸內(nèi)喂養(yǎng)和口腔護(hù)理已被證明可以減少神經(jīng)科ICU中VAP的發(fā)生。Pelosi等報(bào)道，與缺血性或出血性卒中患者和非神經(jīng)系統(tǒng)患者相比，TBI患者的VAP發(fā)生率更高。 Cinotti等回顧性分析了193例機(jī)械通氣的SAH患者。48.7％的患者發(fā)生VAP，主要的病原體也是甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌。這項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)這些患者的病死率增加，但是機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間更長(zhǎng)。Frontera等分析了573例SAH患者（有或沒(méi)有機(jī)械通氣）的數(shù)據(jù)，并量化了院感的發(fā)生情況。他們發(fā)現(xiàn)，肺炎是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為20％。肺炎是病死率或3個(gè)月時(shí)嚴(yán)重殘疾的獨(dú)立因素。 Kasuya等觀察了111名機(jī)械通氣的卒中患者，VAP發(fā)生率為28％。VAP延長(zhǎng)了機(jī)械通氣時(shí)間和ICU停留時(shí)間。慢性肺疾病、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分和出血性轉(zhuǎn)化是VAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最常見(jiàn)細(xì)菌是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌。在嚴(yán)重缺血性卒中患者中，VAP增加了3倍的病死率。 急性呼吸窘迫綜合征 腦損傷患者ARDS的發(fā)生率很高。大多數(shù)研究中使用的ARDS的定義是美歐共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了192例神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ǔ鲅灾酗L(fēng)，SAH，硬膜下血腫，TBI和缺血性中風(fēng)）患者中ARDS的發(fā)生率為35％。其他研究表明，格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）得分<9的患者的ARDS發(fā)生率為19％至35％。 單獨(dú)TBI患者ARDS的發(fā)生率為20％-25％，而在SAH患者中為20％-38％。最近的一項(xiàng)美國(guó)的回顧性研究納入了1994年至2008年的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者入院時(shí)ARDS的發(fā)生率為4％。在另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在1495例急性卒中患者中，誤吸相關(guān)的ARDS為3.6％。 在所有病例中，ARDS都會(huì)影響腦損傷患者死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。TBI后ARDS的發(fā)生使住院病死率增加了3倍。ARDS是導(dǎo)致病死率增加和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并伴有較長(zhǎng)的ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間。發(fā)生ARDS的危險(xiǎn)因素已經(jīng)得到確認(rèn)。首先，反應(yīng)初始嚴(yán)重腦損傷的低格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS3-4）和初始腦CT掃描異常（中線移位和整體CT表現(xiàn)）。其次，據(jù)報(bào)道，誘導(dǎo)性高血壓、血管活性藥物的使用和藥物濫用是重度TBI中ARDS發(fā)生的獨(dú)立因素。最后，一般的危險(xiǎn)因素包括年齡，男性，種族，慢性高壓病史，糖尿病，慢性阻塞性肺疾病，膿毒癥，心血管，腎臟和血液系統(tǒng)功能障礙。最近，Mascia等在一項(xiàng)前瞻性多中心觀察性研究中描述了82例重度TBI患者的通氣管理。22％的患者發(fā)生了ARDS，這些患者最初的潮氣量（Vt）比沒(méi)有ARDS的患者高。ARDS發(fā)生比例的增加與Vt設(shè)置呈劑量反應(yīng)關(guān)系。在ARDS發(fā)生前，72％的ARDS患者的平均Vt≥10mL/kg預(yù)測(cè)體重（PBW）。重度TBI患者的呼吸機(jī)管理似乎是ARDS發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)，并且符合“雙重打擊”模型，這將在本綜述中詳細(xì)介紹。 ARDS的時(shí)間布呈雙峰，在機(jī)械通氣開(kāi)始后的2-3天出現(xiàn)早期高峰，而在7-8天出現(xiàn)晚期高峰（通常與肺炎有關(guān)）。 NPE NPE已經(jīng)被描述了100多年。它被定義為除其他原因外，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（例如TBI，SAH，卒中，脊髓損傷，癲癇持續(xù)狀態(tài)，腦膜炎或硬膜下出血）后急性發(fā)生的富含蛋白水腫液的肺水腫。 一項(xiàng)對(duì)1990年至2003年NPE病例報(bào)告的綜述表明，發(fā)生NPE最常見(jiàn)的神經(jīng)損傷是SAH（42.9％）， 71.4％的患者癥狀發(fā)作在腦損傷后<4小時(shí)。NPE的病死率很高，接近10％，但存活的患者通常很快恢復(fù)（52.4％患者<72h）。Rogers等人報(bào)道了一個(gè)大型的頭部損傷患者尸檢數(shù)據(jù)庫(kù)，這些患者在受傷當(dāng)時(shí)或受傷96小時(shí)內(nèi)死亡。NPE的診斷條件包括水腫液的出現(xiàn)、肺充血和出血導(dǎo)致的肺重量增加。在現(xiàn)場(chǎng)死亡的單獨(dú)TBI患者，NPE的發(fā)生率為32％。在96小時(shí)內(nèi)死亡的患者，這一比例達(dá)到了50％。即使胸部X線被認(rèn)為是正常的患者，腦灌注壓與PaO2/FiO2比也呈負(fù)相關(guān)。NPE在動(dòng)脈瘤性SAH中的發(fā)生率從2％到25％不等，在致命性SAH中的發(fā)病率似乎更高。確定的危險(xiǎn)因素是老年，手術(shù)延誤，椎動(dòng)脈手術(shù)以及臨床和CT掃描評(píng)分的嚴(yán)重程度（Hun-Hess和Fisher評(píng)分）。SAH后NPE的發(fā)生與不良預(yù)后和較高的病死率相關(guān)。 可以將NPE視為符合ARDS共識(shí)的定義。因此，一些作者提出了以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙側(cè)肺浸潤(rùn)；（2）PaO2/FiO2比<200;（3）無(wú)左心房高壓的證據(jù)；（4）出現(xiàn)導(dǎo)致顱內(nèi)壓（ICP）增加的嚴(yán)重腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；（5）無(wú)其他ARDS常見(jiàn)原因（例如誤吸，大量輸血或膿毒癥）。 腦-肺交互的病理生理學(xué) 腦到肺的通路 急性腦損傷后發(fā)生肺損傷的病理生理學(xué)仍在爭(zhēng)論中，目前已經(jīng)提出了幾種理論，最近“”“雙重打擊”模型被提出。 ICP增加引起的交感神經(jīng)反應(yīng)起重要作用。一些作者用神經(jīng)-心臟和神經(jīng)-血流動(dòng)力學(xué)范例解釋了NPE的某些部分機(jī)制。已有充分證據(jù)表明，直接引起的心肌損傷導(dǎo)致的Takotsubo心肌病可以參與NPE。腦損傷后的大量交感神經(jīng)放電似乎可導(dǎo)致直接心肌細(xì)胞損傷，出現(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)異常。神經(jīng)血流動(dòng)力學(xué)理論的定義是由于體循環(huán)或肺循環(huán)壓力的快速升高導(dǎo)致的間接心室順應(yīng)性受損。事實(shí)上，血流從高阻力的體循環(huán)到低阻力的肺循環(huán)的轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致靜水壓型肺水腫的發(fā)生。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)左房壓、體循環(huán)和肺循環(huán)壓力的增加與NPE相關(guān)。盡管靜水壓力和心臟損害很可能在NPE的發(fā)病機(jī)理中起作用，但這些理論不能解釋肺泡液中存在的紅細(xì)胞和蛋白質(zhì)。 爆炸理論 Theodore和Robin首次提出NPE血管通透性的損害的爆炸理論。ICP急劇升高引起的短暫血管內(nèi)壓力升高會(huì)損害毛細(xì)血管肺泡膜。因此，肺內(nèi)皮損傷導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的血漿泄漏。該理論認(rèn)為高靜水壓和肺內(nèi)皮損傷并存。發(fā)生這種肺水腫似乎需要一定程度的毛細(xì)血管高壓，而壓力依賴(lài)性的通透性增加可能是NPE的共同點(diǎn)。動(dòng)物模型對(duì)該理論進(jìn)行了探索。Maron等報(bào)道了犬的離體灌注肺葉，至少需要70 torr的靜脈壓才能使蛋白滲出，并注意到靜脈壓的增加與總蛋白的滲透反射系數(shù)之間存在線性相關(guān)性。Bosso等探討了顱內(nèi)高壓兔的肺動(dòng)脈高壓程度與死亡后血管外肺水含量（EVLW）之間的關(guān)系。肺動(dòng)脈壓必須超過(guò)25 torr才能觀察到血管外肺水的增加。相反，Bowers等人通過(guò)測(cè)量肺淋巴的回流速度和蛋白質(zhì)含量來(lái)確定綿羊模型中顱內(nèi)高壓的影響。他們注意到，肺血管通透性增加是恒定的，但肺血管壓力卻不恒定。很少有關(guān)于人類(lèi)的報(bào)道，這是因?yàn)樵贗CP最初急劇增加時(shí)很少進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。最初的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和嚴(yán)重的交感反應(yīng)后，體循環(huán)和肺循環(huán)壓力可恢復(fù)至正常值，而毛細(xì)管-肺泡膜損害持續(xù)存在。盡管NPE表明腦損傷后發(fā)生了直接肺內(nèi)皮損傷，但一些作者并未觀察到體循環(huán)壓力的變化。這個(gè)概念被稱(chēng)為“肺小靜脈腎上腺素超敏反應(yīng)”。 肺小靜脈腎上腺素超敏反應(yīng) 一些進(jìn)行了連續(xù)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)的人類(lèi)病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)NPE時(shí)沒(méi)有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀況的發(fā)生。因此，NPE可能部分是由于腦損傷后大量交感神經(jīng)放電后導(dǎo)致的選擇性肺靜脈收縮引起的。肺血管具有α-和β-腎上腺素能受體，這些受體激活可能導(dǎo)致內(nèi)皮完整性改變。動(dòng)物模型顯示，肺血管通透性增加和水腫形成無(wú)法用單純的血流動(dòng)力學(xué)變化解釋。McClellan等在ICP升高的麻醉犬中發(fā)現(xiàn)，其肺血管通透性（滲出性水腫）增加了3倍，而肺動(dòng)脈壓和心輸出量只有輕度增加。然而，當(dāng)他們?cè)跊](méi)有顱內(nèi)高壓的狗中復(fù)制這些血流動(dòng)力學(xué)變化時(shí)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)泄漏指數(shù)的任何變化。Peterson等在不同顱高壓水平的麻醉后綿羊中應(yīng)用α-腎上腺素能阻滯劑。他們發(fā)現(xiàn)體循環(huán)血壓僅有微小影響，但卻可以預(yù)防肺水腫的形成，這支持了腎上腺素能作用對(duì)肺血管床具有直接影響的觀點(diǎn)。 雙重打擊模式 全身性炎癥反應(yīng)似乎在急性腦損傷后肺衰竭的發(fā)展中起主要作用。這種病理生理過(guò)程完善了爆炸損傷理論。腦損傷后發(fā)生顱內(nèi)炎癥反應(yīng)，并在腦損傷組織局部產(chǎn)生促炎因子白介素1（IL-1），IL-6），腫瘤壞死因子（TNF），IL-8。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是炎性介質(zhì)的主要來(lái)源。然后，由于跨顱梯度的不同，血腦屏障（BBB）通透性的改變使這些促炎因子進(jìn)入體循環(huán)。這可能是導(dǎo)致腦外器官功能障礙的原因。全身產(chǎn)生的炎性介質(zhì)構(gòu)成了炎性環(huán)境：這是“首次打擊”。因此器官更容易被正常情況下危害較小的事件損害，例如機(jī)械通氣，感染或外科手術(shù)等，這是``二次打擊''（圖1）。López-Aguilar等將兔子隨機(jī)分為對(duì)照組或腦損傷組，在相同的呼吸機(jī)設(shè)置下進(jìn)行120分鐘的機(jī)械通氣，然后進(jìn)行更高條件的機(jī)械通氣。在腦損傷組中，肺的超濾系數(shù)，體重和肺泡出血的變化更大。高活化的中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用可能是造成這種病理過(guò)程的原因。在人和動(dòng)物中已經(jīng)顯示出腦損傷后在腦和肺中均發(fā)生急性炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)性腦出血損傷伴隨著腦和肺中細(xì)胞內(nèi)粘附分子1和組織因子的增加。同時(shí)觀察到進(jìn)行性中性粒細(xì)胞募集和肺部形態(tài)學(xué)損傷（如肺泡結(jié)構(gòu)破壞）。Kalsotra等顯示大鼠腦損傷后巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞向主要?dú)獾篮头闻萸粌?nèi)大量遷移，肺內(nèi)白三烯B4生成增加。與健康受試者或機(jī)械通氣的非腦死亡患者相比，腦死亡的器官捐獻(xiàn)者支氣管肺泡灌洗中的IL-8水平明顯更高。此外，肺中的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與IL-8水平密切相關(guān)。在大鼠重力跌落TBI模型中，II型肺泡上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生了損傷，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)液泡和脂質(zhì)過(guò)氧化增加的。最近，Heuer等研究了急性顱內(nèi)高壓的豬。他們報(bào)道，與沒(méi)有顱內(nèi)高壓的對(duì)照組相比，盡管沒(méi)有低灌注和低氧血癥，但顱高壓組的肺和其他器官的炎癥、水腫和壞死分值更高。在此之前，他們比較了4組豬：對(duì)照組、顱內(nèi)高壓組、ARDS組，和顱內(nèi)高壓+ARDS。他們分析了每組豬肺部CT掃描結(jié)果單，純顱內(nèi)高壓會(huì)增加豬肺密度，同時(shí)使得ARDS肺密度增加加重。此外，在正常和受傷的肺中，顱內(nèi)高壓降低了肺的氣/組織比，增加了充氣不良和肺不張的肺面積。顱內(nèi)高壓加劇了這些肺部CT掃描損傷。 兒茶酚胺風(fēng)暴與腦部和全身性炎癥反應(yīng)（首次打擊）共同創(chuàng)造了一種炎癥環(huán)境，導(dǎo)致肺部對(duì)其他傷害事件（二次打擊）的敏感性增加。這一途徑可能是急性腦損患者肺損傷的基礎(chǔ)。但是，這種炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)不是以單行線的方式發(fā)生，即從大腦到肺部，同時(shí)也從肺部到大腦。 下丘腦-垂體-腎上腺軸 多年來(lái)，實(shí)驗(yàn)和臨床研究中一直探索在腦損傷中下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的作用，它可能參與肺功能障礙。確實(shí)，它對(duì)創(chuàng)傷后的應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)有重要影響。在創(chuàng)傷的初始階段，炎癥介質(zhì)（如IL-6）會(huì)大量激活HPA軸以誘導(dǎo)初始皮質(zhì)醇過(guò)多（代償性抗炎反應(yīng)綜合征的主要效應(yīng)因子）。這種皮質(zhì)醇過(guò)多癥可以減少炎癥反應(yīng)的有害影響，它可以在生物體中擴(kuò)散并保護(hù)其他器官。此外，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素刺激抗感染免疫，HPA軸在血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)和維持血壓中起主要作用。 TBI后，25％-50％的患者表現(xiàn)為急性繼發(fā)性腎上腺功能不全。這些患者的預(yù)后和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后較差，動(dòng)脈壓更低、縮血管藥用量更多、患者病死率更高。此外，創(chuàng)傷引起的腎上腺功能不全與全身炎癥反應(yīng)綜合征相關(guān)。腎上腺皮質(zhì)功能不全患者的血漿IL-6水平高于腎上腺對(duì)應(yīng)激正常反應(yīng)的患者水平。在多發(fā)傷患者中，第7天持續(xù)存在的高血漿IL-6水平與更高的死亡率和肺炎發(fā)生率有關(guān)。持續(xù)存在的全身性炎癥反應(yīng)綜合征能預(yù)測(cè)患者醫(yī)院感染的發(fā)生。主要的理論解釋是，繼發(fā)性腎上腺功能不全使患者處于失控的全身炎癥反應(yīng)的不良效應(yīng)中，從而造成免疫受損和院感，尤其是VAP和嚴(yán)重炎癥反應(yīng)。因此，這種HPA軸功能障礙可能參與了TBI后的肺衰弱。 一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道了150例嚴(yán)重創(chuàng)傷和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素不足的插管患者，使用氫化可的松的降低了醫(yī)院獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在重度TBI亞組中。然而，最近的在重度TBI患者中的試驗(yàn)并未證實(shí)這一結(jié)果。急性缺血性卒中后誘導(dǎo)的免疫抑制與HPA軸相關(guān)異常已有描述，可能與肺炎高發(fā)有關(guān)。 肺到腦通路 已有報(bào)道在自主神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)-炎癥，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間存在著復(fù)雜的通路。該途徑參與正常生理，有助于維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。肺到腦的通路可能涉及兩個(gè)部分：肺損傷本身（例如ARDS）和機(jī)械通氣。 呼吸機(jī)設(shè)置不當(dāng)引起的肺部損傷可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，最初位于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)。但這可以擴(kuò)展到全身循環(huán)，然后擴(kuò)展到其他器官和大腦。肺部損傷可導(dǎo)致多器官衰竭。ARDS患者死亡的主要原因是多器官功能衰竭，而非低氧血癥或肺功能障礙。ARDS幸存者的認(rèn)知能力下降，包括記憶，語(yǔ)言和認(rèn)知能力下降，長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣的患者可以出現(xiàn)記憶和認(rèn)知改變等神經(jīng)系統(tǒng)損傷。參與學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程的海馬特別容易缺氧。然而，無(wú)論缺氧程度如何，ARDS均可導(dǎo)致海馬損傷導(dǎo)致的記憶缺陷。與膿毒癥休克相同，ARDS可以誘發(fā)神經(jīng)元損傷。Nguyen等在一項(xiàng)前瞻性研究中研究了170例患有嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克的患者。他們發(fā)現(xiàn)這些患者血漿腦損傷標(biāo)記物S-100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）升高的比例分別為42％和53％。據(jù)報(bào)道，意識(shí)障礙和腦病患者的S-100β蛋白水平較高。在ARDS的豬模型（灌洗模型）中，肺灌洗導(dǎo)致的低氧血癥豬其S-100β蛋白水平明顯高于低吸入氧濃度導(dǎo)致的低氧血癥豬。而且，海馬的組織病理學(xué)改變僅發(fā)生在ARDS豬中。作者認(rèn)為，腦損傷可能是由于ARDS而不是低氧血癥。S-100β蛋白和NSE可能代表ARDS患者的腦損傷和BBB改變。血腦屏障和肺屏障的通透性均可被這種病理生理狀態(tài)改變，并允許腦與肺之間的交流。
除肺部損傷外，ICU每天應(yīng)用的機(jī)械通氣策略可能會(huì)損害腦局部血流和腦氧合。事實(shí)上，Bickenbach等人在超過(guò)8小時(shí)的ARDS豬模型中研究了PtiO2和腦代謝。其將豬隨機(jī)分為2組：低潮氣量（LT）（6mL/kg）組和高潮氣量（HT）（12mL/kg）組。兩組之間在PaO2，PaCO2和pH方面沒(méi)有差異。ARDS可以導(dǎo)致兩組PtiO2均下降，但LT組在4h和8h PtiO2的增加明顯高于HT組。HT組在2、4和8h的微透析中乳酸含量較高。2小時(shí)后，LT組血漿S-100蛋白水平開(kāi)始下降，HT組IL-6水平開(kāi)始升高。因此，與ARDS大潮氣量通氣相比，小潮氣量通氣改善了腦組織的氧合。大潮氣量通氣可能會(huì)增加炎癥反應(yīng)，并可能損害腦氧合和腦代謝。Quilez等在大鼠機(jī)械通氣模型中通過(guò)c-fos的表達(dá)（一種神經(jīng)元激活的標(biāo)志物）研究了Vt對(duì)腦區(qū)域激活的影響。他們將腦部健康的大鼠歲分為3組為：基礎(chǔ)組（不接受機(jī)械通氣），低Vt組（8mL/kg和呼氣末正壓（PEEP）為0cmH2O）和高Vt組（30mL/kg和PEEP0cmH2O）。高Vt組的壓后皮質(zhì)和丘腦的炎癥反應(yīng)（TNF-α）和c-fos表達(dá)高于低Vt組。因此，機(jī)械通氣的設(shè)置可以直接影響大腦，很可能是通過(guò)炎癥介質(zhì)。這些數(shù)據(jù)凸顯了在進(jìn)行機(jī)械通氣的患者中，尤其是在腦損傷患者中，呼吸機(jī)設(shè)置的重要性。 肺與腦之間的沖突 機(jī)械通氣可以提供氧供和清除二氧化碳，嚴(yán)格控制PaO2和PaCO2，其目的是防止繼發(fā)性腦缺血并改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。 為了預(yù)防或限制通氣引起的肺損傷（VILI），提出了保護(hù)性通氣的概念，即低Vt，平臺(tái)壓<30cmH2O和足夠的PEEP水平。VILI被認(rèn)為是三種機(jī)制的結(jié)果：容積傷、塌陷傷和生物傷。。容積傷是由于高Vt導(dǎo)致的肺實(shí)質(zhì)過(guò)度擴(kuò)張引起的。塌陷傷是由于PEEP水平不足引起的肺泡開(kāi)放和關(guān)閉造成的。生物傷是因?yàn)楦叱睔饬繉?dǎo)致的肺泡過(guò)度膨脹和肺單位反復(fù)開(kāi)放閉合造成的局部炎癥產(chǎn)生的。然而，大多數(shù)ARDS患者通氣策略的研究都排除了腦損傷患者。低Vt，高PEEP和肺部再擴(kuò)張，通過(guò)低Vt、高PEEP和肺復(fù)張以及允許性高碳酸血癥達(dá)到的ARDS的“開(kāi)放肺并保持開(kāi)放狀態(tài)”的概念可能會(huì)對(duì)大腦造成潛在的有害后果，危重癥醫(yī)生通常擔(dān)心腦損傷患者的這些不良后果而不敢應(yīng)用某些保護(hù)性通氣策略。 潮氣量 使用低Vt可以降低ARDS患者全身和肺部炎癥反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)降低處于炎癥過(guò)程的患者的炎癥反應(yīng)，如誤吸、膿毒癥、肺炎和創(chuàng)傷。Mascia等人報(bào)告說(shuō)，隨著潮氣初始劑量（Vt）設(shè)置的增加，重度TBI患者中ARDS的比例呈劑量反應(yīng)關(guān)系。重度TBI患者的呼吸機(jī)管理似乎是ARDS發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素。如我們之前所述，高Vt可能會(huì)影響大腦，并且可能是肺部的傷害性事件（第二擊），其由于大腦受傷而特別敏感。關(guān)于在TBI患者中使用低Vt尚無(wú)前瞻性研究。然而，最近，Krebs等報(bào)道了在患有嚴(yán)重腦損傷的大鼠中，低Vt（6mL/kg）伴低肺開(kāi)放PEEP組與高Vt伴低PEEP組相比，氧和得到了改善，組織學(xué)反應(yīng)肺損傷得到了減輕，基因組分析和RT-PCR表明IL-6水平下降。 ARDS的保護(hù)性機(jī)械通氣包括低Vt（6mL/kg）和低分鐘通氣量，以及由此導(dǎo)致的允許性高碳酸血癥。高碳酸血癥的腦效應(yīng)是眾所周知的（血管舒張），在顱內(nèi)高壓的情況下應(yīng)避免出現(xiàn)。重度TBI的治療目標(biāo)是將PaCO2維持在35至40mmHg之間，但這一目標(biāo)在應(yīng)用保護(hù)性機(jī)械通氣時(shí)有時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。采用神經(jīng)監(jiān)測(cè)的個(gè)性化管理可以使我們?cè)谔囟ǖ睦щy情況下使用更高的PaCO2值，并監(jiān)督其對(duì)腦穩(wěn)態(tài)的影響。一項(xiàng)針對(duì)12名SAH和ARDS患者的小型回顧性研究報(bào)告，肺保護(hù)性通氣和高碳酸血癥（50-60mmHg）并沒(méi)有增加ICP。最近，Westermaier等對(duì)評(píng)級(jí)較差的SAH患者的PaCO2逐漸增加至40、50和60mmHg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦血流量和腦組織氧飽和度（StiO2）持續(xù)升高但顱內(nèi)壓沒(méi)有升高。 PEEP PEEP是保護(hù)性機(jī)械通氣的一部分，其可以開(kāi)放塌陷的肺泡，改善PaO2和肺順應(yīng)性。然而，PEEP可能通過(guò)CO2介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)改變的不良反應(yīng)改變腦血流量。因此，Pelosi等在一項(xiàng)前瞻性觀察性多中心研究中發(fā)現(xiàn)，ICU中超過(guò)80％的神經(jīng)系統(tǒng)患者通氣時(shí)PEEP≤5cmH2O。PEEP對(duì)于防止塌陷和/或開(kāi)放塌陷的肺泡，并因此減少肺不張是必要的，尤其是在使用低Vt時(shí)。它的應(yīng)用也是保護(hù)通氣的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。 一些研究報(bào)道了PEEP對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)的影響。Mascia等對(duì)12名腦損傷伴ARDS的患者隨機(jī)應(yīng)用了在5或10cmH2O PEEP。有反應(yīng)的患者肺彈性阻力下降而PaO2增加，而無(wú)反應(yīng)的患者的彈性阻力和PaCO2增加。顱內(nèi)壓和頸靜脈氧飽和度在可復(fù)張患者中不變，但在不可復(fù)張的患者中增加，表明這組患者中發(fā)生了不良反應(yīng)。因此，當(dāng)患者對(duì)PEEP水平有反應(yīng)時(shí)（即不引起過(guò)度擴(kuò)張，死腔和PaCO2的增加），在腦損傷患者中使用PEEP似乎是安全的。當(dāng)PEEP可以促進(jìn)肺復(fù)張時(shí)，顱內(nèi)壓和腦灌注不會(huì)改變，PaO2升高。如果選擇了最佳PEEP且能個(gè)體化應(yīng)用，則在腦損傷患者中應(yīng)用PEEP可能是安全且必須的，例如對(duì)于ARDS但有健康大腦的患者。 Muench等研究了PEEP水平對(duì)健康豬和SAH患者的顱內(nèi)壓，PtiO2，腦血流量和全身血流動(dòng)力學(xué)的影響。高水平的PEEP并未影響豬腦的這些參數(shù)。在SAH患者中，局部腦血流發(fā)生了改變，這是由動(dòng)脈血壓的和腦自動(dòng)調(diào)節(jié)的改變?cè)斐傻摹?/span>體循環(huán)動(dòng)脈壓恢復(fù)正?？苫謴?fù)腦血流量。最近，Schramm等測(cè)量了20例ARDS患者的腦血流量。PEEP從9cmH2O增加到14cmH2O沒(méi)有影響血流速度。Caricato等研究了呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性對(duì)PEEP顱內(nèi)作用的影響。PEEP分別為0、5、8或12cmH2O時(shí)，對(duì)腦和全身血流動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。如果維持血壓穩(wěn)定，則使用PEEP似乎是安全的。 此外，一些作者建議優(yōu)化頭部的高度，以增強(qiáng)通過(guò)椎體靜脈系統(tǒng)的腦靜脈回流，使其不受胸腔內(nèi)壓力的影響，并保持PEEP低于ICP以限制靜脈反流的影響。 對(duì)宏觀血液動(dòng)力學(xué)、呼吸系統(tǒng)和腦參數(shù)的精確監(jiān)測(cè)對(duì)優(yōu)化PEEP在腦損傷患者中的應(yīng)用是必需的。 肺復(fù)張 針對(duì)ARDS患者的多項(xiàng)研究建議采用肺復(fù)張（RM）打開(kāi)塌陷的肺泡，然后應(yīng)用適當(dāng)?shù)腜EEP維持肺開(kāi)放，從而改善氧合和呼吸系統(tǒng)的順應(yīng)性。然而，與PEEP一樣，RM可能會(huì)通過(guò)干擾靜脈血液回流和增加胸腔內(nèi)壓力而降低動(dòng)脈血壓和增加ICP。Bein等報(bào)道了在11例嚴(yán)重腦損傷（創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性）伴ARDS患者中，RM（包括維持30s 60cmH2O的壓力）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在RM結(jié)束時(shí)，ICP增加，平均動(dòng)脈壓、腦灌注壓（<65mmHg）和頸動(dòng)脈血氧飽和度（<55％）下降。動(dòng)脈氧合改善僅出現(xiàn)在RM結(jié)束后，而未能維持。因此，作者不建議此做法。對(duì)腦血流量和顱內(nèi)壓的影響取決于血液動(dòng)力學(xué)對(duì)RM的耐受性。肺單位的再充氣不僅取決于充氣壓力，還取決于壓力的持續(xù)時(shí)間（充氣壓力與時(shí)間的乘積）。Constantin等人對(duì)比了兩種RM方法：40 cmH2O的持續(xù)氣道正壓（CPAP）通氣維持40s，將PEEP維持在低位拐點(diǎn)以上10 cmH2O的長(zhǎng)嘆息（eSigh）通氣維持15min。發(fā)現(xiàn)只有eSigh增加了復(fù)張的肺容積，且eSigh的血流動(dòng)力學(xué)耐受性由于CPAP，同時(shí)產(chǎn)生更好和更長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)脈氧和改善。此外，對(duì)RM的反應(yīng)性可能依賴(lài)于肺的形態(tài)學(xué)。彌漫性通氣喪失的患者比局灶性通氣喪失的患者反應(yīng)更好。使用RM之前必須考慮這些參數(shù)。Nemer等也在SAH伴ARDS患者中比較了2種RM：35cmH2O的CPAP維持40s，15cmH2O PEEP、高于PEEP35cmH2O的壓力控制通氣，持續(xù)時(shí)間2 min。CPAP復(fù)張導(dǎo)致較高的顱內(nèi)壓（>20mmHg）和較低的腦灌注壓（<65mmHg）。在另一項(xiàng)研究中，以3cmH2O遞增和遞減的PEEP逐步對(duì)9例ARDS伴腦損傷患者進(jìn)行了28次RM。與基線值相比，RM后平均動(dòng)脈壓，顱內(nèi)壓和腦灌注壓無(wú)明顯差異。因此，通過(guò)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)全身和腦參數(shù)，以漸進(jìn)式和柔和的復(fù)張手法進(jìn)行RM是安全且可能的。 Wolf等評(píng)價(jià)了在13例急性腦損傷伴ARDS患者小潮氣量、高水平PEEP和RM時(shí)“開(kāi)放肺方法“的可行性。發(fā)現(xiàn)第一次RM后24小時(shí)，F(xiàn)iO2從0.85降低到0.55，PaO2/FiO2從142增加到257。與此同時(shí)，顱內(nèi)壓、PaCO2和PtiO2保持穩(wěn)定。作者得出的結(jié)論是，保護(hù)性通氣對(duì)神經(jīng)科患者是安全的，并且可以改善氧合而無(wú)副作用。 俯臥位 俯臥位在ARDS患者中使用了30年。事實(shí)證明，它可以通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)增加氧合作用，例如肺復(fù)張、更為均勻分布的肺泡擴(kuò)張，和保護(hù)VILI。如果使用足夠的俯臥位持續(xù)時(shí)間，俯臥位通氣改善嚴(yán)重低氧血癥性ARDS的結(jié)局和降低病死率方面的益處已經(jīng)顯示。對(duì)于患有腦損傷的患者，對(duì)這種呼吸處理的研究很少。一些作者報(bào)告了俯臥位的病例或系列病例。Reinprecht等分析了該姿勢(shì)對(duì)16例嚴(yán)重SAH伴ARDS患者的影響。結(jié)果顯示PaO2和PtiO2顯著增加，顱內(nèi)壓顯著增加但無(wú)害，腦灌注壓降低。一名嚴(yán)重的胸部和腦部嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的病例報(bào)告顯示，俯臥20h后氧和改善，顱內(nèi)壓出現(xiàn)短暫中等程度升高。 表1總結(jié)了不同保護(hù)性通氣方法對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)和代謝的影響。 其他嚴(yán)格CO2控制和難治性低氧的治療方法，如高頻振蕩通氣和體外肺支持技術(shù)（經(jīng)皮體外肺輔助和體外膜肺氧合作用），在顱腦損傷患者中評(píng)價(jià)很少。 腦損傷患者肺損傷的臨床處理 在臨床實(shí)踐中，除了PaO2和PaCO2目標(biāo)外，沒(méi)有對(duì)腦損傷患者使用呼吸機(jī)策略的建議。 VAP的治療方法并非專(zhuān)門(mén)針對(duì)腦損傷患者，但注意預(yù)防是關(guān)鍵。VAP的治療必須迅速開(kāi)始，因?yàn)閂AP會(huì)導(dǎo)致更高的死亡率和不良的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。它可能遵循醫(yī)院獲得性肺炎和VAP的指南。腦損傷患者VAP的危險(xiǎn)因素很多，必須采取包括口腔護(hù)理在內(nèi)的預(yù)防措施。腦損傷患者VAP發(fā)生率高的部分原因是機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)。因此，Roquilly等在評(píng)估拔管準(zhǔn)備的集束化治療前后的報(bào)告稱(chēng)，腦損傷患者的機(jī)械通氣時(shí)間減少了。該集束化治療包括：1/保護(hù)性通氣（Vt：6-8mL/kgPBW，PEEP>3cmH2O）2/早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（起始第1天和第3天前每天25kCal/kg）3/優(yōu)化VAP的抗生素治療和4/系統(tǒng)的拔管方法（如果格拉斯哥昏迷評(píng)分≥10且有咳嗽，則撤除導(dǎo)管）。在急性中風(fēng)中，主要措施是避免持續(xù)攝入營(yíng)養(yǎng)。經(jīng)皮胃造口術(shù)或鼻飼管在肺炎發(fā)生率方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異，但經(jīng)皮胃造口術(shù)似乎更安全，更有效地喂養(yǎng)。對(duì)于TBI，在創(chuàng)傷引起的腎上腺皮質(zhì)功能不全之前，在最初的治療中使用負(fù)荷劑量類(lèi)固醇仍然是預(yù)防VAP的爭(zhēng)論點(diǎn)，但沒(méi)有文獻(xiàn)來(lái)為我們提供答案。 關(guān)于NPE，在人類(lèi)的特殊治療研究較少。一些動(dòng)物研究集中在α受體阻滯劑的治療上，以限制腦損傷后的大量交感神經(jīng)放電。有兩例關(guān)于在人體應(yīng)用腎上腺素受體拮抗劑（酚妥拉明或氯丙嗪）成功治療NPE的病例報(bào)道，其改善了血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和氧合。這還需要進(jìn)一步地研究探索。但是，NPE管理的關(guān)鍵是治療潛在的腦損傷，以減少I(mǎi)CP，減輕交感神經(jīng)放電來(lái)改善氧合。 關(guān)于ARDS，前面的部分已對(duì)保護(hù)性通風(fēng)進(jìn)行了大量討論。需要精確監(jiān)測(cè)宏觀血液動(dòng)力學(xué)，呼吸和腦參數(shù)以?xún)?yōu)化管理。 當(dāng)腦部受傷的患者出現(xiàn)缺氧時(shí)，本綜述中涉及的所有診斷都應(yīng)討論。圖2總結(jié)了腦損傷患者呼吸衰竭管理和預(yù)防的不同步驟。在患有腦損傷（直接心肌損傷，非心源性機(jī)制等）的患者中，心肺系統(tǒng)的反應(yīng)差異很大。因此，首先，評(píng)估心臟功能以調(diào)整我們的管理及在必要的時(shí)候啟動(dòng)心衰的治療很重要。此外，使ICP正常以減少交感神經(jīng)放電及其帶來(lái)的后果是重要的一部步。VAP，ARDS和NPE的診斷標(biāo)準(zhǔn)有待研究，對(duì)于某些難以區(qū)分NPE和ARDS的患者，血清兒茶酚胺的測(cè)定可能會(huì)有所幫助。 結(jié)論 腦和肺通過(guò)復(fù)雜的途徑發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用。在發(fā)生腦損傷的情況下，治療策略不僅應(yīng)保護(hù)大腦，還應(yīng)保護(hù)肺部，以避免腦部和肺部功能障礙的惡化。如果正確使用，即使使用PEEP和肺復(fù)張，機(jī)械通氣也可能對(duì)腦氧合產(chǎn)生有益影響。仍需要實(shí)驗(yàn)和臨床研究來(lái)探索腦損傷伴肺損傷患者的病理生理過(guò)程和評(píng)估最佳機(jī)械通氣設(shè)置。可能需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)全身，呼吸和腦參數(shù)，來(lái)優(yōu)化這些患者的管理。 長(zhǎng)按識(shí)別后關(guān)注“中南大學(xué)湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科”公眾號(hào)，更多驚喜等著哦 |
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