兵無常勢，水無常形?？拱?zhàn)場的復雜程度，估計把從古至今大大小小的戰(zhàn)爭加在一起都趕不上，一種癌癥，一個亞型，甚至多一個基因突變，就是全新的天地。

一套招數(shù)用到老，肯定是不行的。進入了免疫治療時代，醫(yī)生們更得“運用之妙，存乎一心”，既要把現(xiàn)有的成功方案用好，還要在它們的基礎上，不斷追尋治療效果的最大化。

有了倚天劍屠龍刀，就得練出一套蓋世武功來配套嘛。在最近的《細胞》上，一項最新的研究成果，就為三陰性乳腺癌的免疫治療指引了新的方向。

北卡羅來納大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌中，被免疫檢查點抑制劑激活的濾泡輔助性T細胞（Tfh），會調節(jié)B細胞產(chǎn)生抗體，這些抗體對免疫治療的療效至關重要[1]！研究同時還為三陰性乳腺癌的研究，建立了更科學的動物模型。

就喜歡《細胞》這種一張圖總結全文內容的風格，多直觀

在乳腺癌的四大亞型當中，三陰性乳腺癌現(xiàn)在不僅是最致命的，也是攻堅難度最大的。內分泌治療和HER2靶向藥用不上，治療方案長期停留在化療時代，轉移性晚期患者的4年生存率，僅僅只有11%[2]。

?？杏补穷^的免疫治療，也算是寄托“全村的希望”了。2018年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，IMpassion130試驗的結果被公布，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇的治療，成為了最先破冰的勇者。

不過從試驗數(shù)據(jù)來看，這套免疫+化療的聯(lián)合方案，獲益主要集中在PD-L1陽性的患者身上[3-4]，這也是最終被FDA批準的適應癥范圍。但只靠一個PD-L1檢測做選擇，肯定會漏掉一些同樣能從免疫治療中獲益的患者。

怎么才能更精細地指導免疫治療呢？腫瘤突變負荷（TMB），肯定是最先被想到的生化標記物，不過此前在三陰性乳腺癌上，關于TMB的數(shù)據(jù)量比較有限，其它的生化標記物研究就更少了。

測TMB也許還可以給其他治療開路，比如PARP抑制劑

（圖片來源：Pixabay）

缺數(shù)據(jù)，從實驗中找就是了。北卡羅來納大學的研究團隊決定做一下深挖，先驗證TMB的價值，如果能摟草打兔子，找到新的標記物就更好了。

但初步實驗卻顯示，在現(xiàn)有的三陰性乳腺癌小鼠模型上，免疫治療的客觀緩解率只有14%，還不到臨床試驗的四分之一！這可實在奇怪了，一般都是動物實驗的數(shù)據(jù)到人體臨床打折扣，這怎么反著來的？

研究團隊比較了數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)過往使用的小鼠三陰性乳腺癌細胞系的TMB水平，其實要比人體上的癌細胞低很多，免疫治療找不到新抗原，才無從下手。也許三陰性乳腺癌長年缺少新療法，就是因為舊的細胞系不合適吧。

沒辦法，從基礎做起吧。重新建立TMB更貼近人體水平的小鼠癌細胞系之后，研究團隊才看到了免疫治療的好效果。為了尋找其它的標記物，研究團隊就做了個基因測序，分析響應免疫治療的腫瘤，存在怎樣的基因特征。

測序顯示的一大特征，是CD8+T細胞相關的抗腫瘤免疫激活，這并不稀奇。但另一大特征就有意思了：B細胞/T細胞/IgG共調控基因（B Cell/T Cell co-cluster）的顯著上調。這種特征，還出現(xiàn)在了幾項臨床試驗的患者測序結果中。

右邊就是共調控基因的表達上調

都知道抗腫瘤免疫是T細胞主導的，B細胞來此何干呢？為什么又會是共調控基因表達上調呢？要搞清楚這些，得先知道免疫細胞們的來路。

單細胞測序的結果顯示，隨著CD8+T細胞在免疫治療前后一起擴增的B細胞，基因表達特征與產(chǎn)生抗體的漿細胞類似，而擴增的CD4+輔助性T細胞，亞型則是以濾泡輔助性T細胞為主。

B細胞和濾泡輔助性T細胞，此前都算是在免疫治療中不被重視的角色。前段時間，奇點糕們給1型輔助性T細胞正過名，這次會不會也是一樣的劇情呢？

選擇性抑制不同類型免疫細胞，就能弄清楚它們各自的作用了。研究團隊用相應單抗進行的實驗顯示，抑制掉濾泡輔助性T細胞或者B細胞的影響，比直接抑制CD8+T細胞更大，抗腫瘤免疫應答可能完全消失！

單抗抑制（前綴a）CD4/CD8/CD19或20，分別對應抑制濾泡調節(jié)性T細胞/CD8+T細胞/B細胞的功能，對比不治療和免疫治療，就能看出影響差異了

進一步的實驗，讓研究團隊理清了整個免疫應答的過程：三陰性乳腺癌中，原本有大量抑制抗腫瘤免疫的調節(jié)性T細胞，在免疫檢查點抑制劑的作用下，弱勢的濾泡輔助性T細胞翻身當了主人，這當中白介素21（IL-21）是關鍵的信號分子。

接下來，濾泡輔助性T細胞會發(fā)揮激活B細胞的作用，并且讓它們發(fā)生類別轉換，趨向漿細胞的功能，生成IgG抗體，這就和前面的基因表達改變吻合。

而如果抑制了B細胞生成這些抗體，免疫治療的效果就會嚴重受限啦，這也是首次有研究證實，B細胞的生成抗體，對抗腫瘤免疫應答起著關鍵的作用。

總體來說，這次的研究一方面是給B細胞和濾泡輔助性T細胞正了名，再次強調了免疫治療里，免疫細胞“一個都不能少”的特點。開發(fā)激活B細胞，或者是促進抗體生成的手段，說不定就能走出一條免疫治療的新路。

另外一方面，研究團隊找到的基因特征和IL-21，都可以作為后續(xù)指導乳腺癌免疫治療的生化標記物?？蓜e小看生化標記物的應用，要知道在三陰性乳腺癌上，免疫治療的破冰才剛剛開了個頭呢。

大眼瞪小眼數(shù)據(jù)可上不去，還是得埋頭苦干才行

（圖片來源：FreeRange）

今年的ESMO年會上，派姆單抗也就是K藥，在KEYNOTE-522試驗的新輔助治療/輔助治療上也交出了不錯的數(shù)據(jù)。而和IMpassion130試驗不同，這項試驗的獲益是跨亞組的，PD-L1陽性和陰性組都能見效[5]。

所以面對日新月異的免疫治療，要想運用之妙，存乎一心，還是得不斷學習，像奇點糕們一樣天天充電才行。話說回來，免疫治療可是我們《醫(yī)學知識50講》的重磅內容，不來多聽聽多學學嗎？客官請~

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參考資料：

1.Hollern D P, Xu N, Thennavan A, et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer[J]. Cell, 2019, 179(5): 1191-1206. e21.

2.Howlader N, Cronin K A, Kurian A W, et al. Differences in breast cancer survival by molecular subtypes in the United States[J]. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2018, 27(6): 619-626.

3.Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(22): 2108-2121.

4.Emens L A, Loi S, Rugo H S, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-na?ve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer[J]. Cancer Research, 2019, 79(4 Supplement): GS1-04.

5.Schmid P, Cortés J, Dent R, et al. LBA8_PR KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo)+ chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz394. 003.