▎藥明康德/報(bào)道

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1981年6月5日，美國(guó)科學(xué)家首次報(bào)道艾滋病臨床病例。從上世紀(jì)80年代早期開始，各界齊心協(xié)力，一直致力于抗擊HIV病毒/艾滋病流行，堅(jiān)定地致力于消除這種疾病。在過(guò)去的37年中，大家對(duì)于HIV病毒的了解逐漸深入，在治療藥物與診斷檢測(cè)的開發(fā)方面，取得了多項(xiàng)重要進(jìn)展。今年9月底，FDA前任代理局長(zhǎng)Ned Sharpless醫(yī)生在FDA官網(wǎng)發(fā)文，詳細(xì)介紹了FDA在抗擊艾滋病中的貢獻(xiàn)。

對(duì)于公共衛(wèi)生領(lǐng)域的專業(yè)人士，艾滋病危機(jī)是一個(gè)特別具有指導(dǎo)意義的例子?；仡檻?yīng)對(duì)艾滋病危機(jī)的演變、發(fā)展，最有價(jià)值的是，這些發(fā)展變化，與我們親身經(jīng)歷過(guò)的醫(yī)療培訓(xùn)、職業(yè)發(fā)展和不斷積累的專業(yè)經(jīng)驗(yàn)相一致。1990年時(shí)，有一段時(shí)間，我從醫(yī)學(xué)院到美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）的HIV實(shí)驗(yàn)室工作，研究當(dāng)時(shí)被稱為“AIDS癡呆癥”的疾病。接下來(lái)的駐院實(shí)習(xí)和研究，剛好碰上了艾滋病流行最為嚴(yán)重的時(shí)候，那時(shí)，大家現(xiàn)在知道的很多最重要的艾滋病治療方法，還沒(méi)有誕生。我醫(yī)治了很多絕望的患者，目睹他們被艾滋病奪去生命。

從那以后，我們?nèi)〉昧撕芏嘣诋?dāng)時(shí)看來(lái)難以置信的進(jìn)步。得益于開創(chuàng)性的醫(yī)學(xué)研究，得益于科學(xué)家、醫(yī)生、護(hù)理人員、流行病學(xué)家、研究人員、藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以及最為重要HIV病毒攜帶者和患者權(quán)益團(tuán)體的戮力同心的奉獻(xiàn)精神，我們將艾滋病的預(yù)后，從絕癥逆轉(zhuǎn)為慢性和可控的疾病。我們正在努力通過(guò)像《終結(jié)艾滋病流行：美國(guó)計(jì)劃》（Ending the HIV Epidemic: A Plan for America）這樣的計(jì)劃，來(lái)努力獲取成功。這一計(jì)劃，旨在為受災(zāi)最重的社區(qū)，提供應(yīng)對(duì)艾滋病流行所需的額外專業(yè)知識(shí)、技術(shù)和資源。此外，我們一直在通過(guò)諸如總統(tǒng)艾滋病咨詢委員會(huì)之類的組織機(jī)構(gòu)，在整個(gè)政府間進(jìn)行合作，其中包括區(qū)域性的《終結(jié)艾滋病流行》的計(jì)劃（Ending the HIV Epidemic）。

在對(duì)國(guó)內(nèi)外艾滋病患者產(chǎn)生這樣的觀念變化方面，F(xiàn)DA發(fā)揮了重要作用。在整個(gè)FDA，所有的醫(yī)藥產(chǎn)品審評(píng)中心，都致力于涉及整個(gè)HIV研究和產(chǎn)品開發(fā)的重要工作。FDA的專家們，通過(guò)落實(shí)跨學(xué)科審評(píng)與監(jiān)督計(jì)劃，幫助推動(dòng)開發(fā)有效的治療藥物，批準(zhǔn)越來(lái)越多的抗艾滋病藥品和固定劑量復(fù)方藥品。除了治療藥物之外，F(xiàn)DA的工作還促成了更為準(zhǔn)確的診斷檢測(cè)成功開發(fā)，可靠的獻(xiàn)血者篩查，以及卓有成效的公共教育計(jì)劃。這些都是大家持續(xù)關(guān)注的領(lǐng)域。

自從艾滋病開始流行以來(lái)，F(xiàn)DA的藥品審評(píng)與研究中心（CDER），已批準(zhǔn)29個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品（ARV），用于艾滋病治療與預(yù)防；其中包括多種藥物類別以及這些藥物的多個(gè)固定劑量復(fù)方藥品。這些藥品中，包括FDA去年批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)HIV的單克隆抗體，該產(chǎn)品擬用于對(duì)多種現(xiàn)有療法產(chǎn)生耐藥性的5,000至10,000名美國(guó)患者。

例如，直到最近，大家還認(rèn)為，需要3個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品來(lái)啟動(dòng)和維持治療。兩年前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種針對(duì)病毒學(xué)抑制的患者進(jìn)行維持治療的雙藥療法（Juluca）；而就在幾個(gè)月前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Dovato（dolutegravir和lamivudine固定劑量復(fù)方藥品），這是一種雙藥復(fù)方治療藥品，針對(duì)之前曾經(jīng)使用過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療，并對(duì)Dovato的各個(gè)成分沒(méi)有已知或疑似耐藥性的成人患者。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[5]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

FDA正在審查有關(guān)新劑型開發(fā)的建議，例如用于HIV治療或預(yù)防的注射劑和植入劑。這些劑型，可以將用藥劑量的有效性延長(zhǎng)至1周、1個(gè)月，甚至更長(zhǎng)時(shí)間，使得患者用藥更為方便，依從性更好，效果更好。業(yè)界還正在開發(fā)可防止HIV病毒通過(guò)陰道、直腸傳播的微生物殺滅劑。但無(wú)論采用哪種方案，我們都可以肯定地講，除非患者按時(shí)、按規(guī)定服用，否則這些產(chǎn)品將不會(huì)起作用。

FDA一直處于艾滋病預(yù)防的最前沿。2012年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了暴露前預(yù)防藥物（PrEP）Truvada，適用于那些未感染HIV，但感染風(fēng)險(xiǎn)高的成年人。FDA最初批準(zhǔn)該藥品用于成人，之后適應(yīng)癥已擴(kuò)展至包括15至17歲的青少年。2019年7月1日，F(xiàn)DA發(fā)布了Truvada的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy，REMS）。盡管FDA確定，Truvada仍然存在安全風(fēng)險(xiǎn)，但是REMS要求不再是必需的，能夠確保藥品的益處大于風(fēng)險(xiǎn)。REMS評(píng)估表明，處方者和消費(fèi)者了解Truvada日常使用相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，疾控中心（the Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、各州和地方衛(wèi)生部門和其它公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，可以隨時(shí)提供教育材料和治療指南。

平衡支持創(chuàng)新與增進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)，是FDA的一個(gè)重要關(guān)注點(diǎn)。FDA一直關(guān)注增加新藥和平價(jià)藥品的生產(chǎn)，特別是很多患者賴以生存的重要和有些歷史的藥品的仿制藥。在這項(xiàng)工作中，在降低成本和改進(jìn)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品的可及性方面，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs，OGD）發(fā)揮了關(guān)鍵作用。OGD通過(guò)審評(píng)簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA），并提供其它對(duì)申請(qǐng)?zhí)峤坏闹С?，?lái)做到這些。

FDA關(guān)注的另外一個(gè)重點(diǎn)，涉及到兒科患者。全球大約210萬(wàn)HIV病毒攜帶兒童中，只有不到一半接受了抗HIV病毒藥品治療。在2019年3月，F(xiàn)DA發(fā)布了行業(yè)指南最終版，為治療攜帶HIV病毒兒童的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品的開發(fā)，提出了總體建議。FDA的目的，是幫助申辦方了解，適合在什么時(shí)候開始兒科制劑開發(fā)和兒科研究。

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開發(fā)保護(hù)人們免受HIV病毒感染的疫苗，是HIV病毒保護(hù)科學(xué)研究的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域。HIV病毒與人類免疫系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜性，要求采用新方法設(shè)計(jì)HIV病毒疫苗和接種方案，包括一些結(jié)合長(zhǎng)期使用不同疫苗候選株的方法。

FDA生物制品審評(píng)與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的主要工作，涉及通過(guò)推動(dòng)和促進(jìn)科學(xué)創(chuàng)新，支持安全、有效的疫苗開發(fā)。對(duì)于CBER而言，提供有效的科學(xué)和疫苗監(jiān)管評(píng)估能力至關(guān)重要。CBER通過(guò)結(jié)合其監(jiān)管活動(dòng)開展研究活動(dòng)，為FDA提供了獨(dú)特的視角，促進(jìn)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)與疫苗開發(fā)人員之間的互動(dòng)。在評(píng)價(jià)與疫苗（包括潛在的HIV疫苗）的安全性、效力和有效性有關(guān)的迅速發(fā)展的技術(shù)和科學(xué)問(wèn)題方面，CBER的審評(píng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。在確定可以提供有效性初步證據(jù)的疫苗評(píng)估策略方面，F(xiàn)DA將繼續(xù)發(fā)揮重要作用。

多年來(lái)，CBER與外部專家咨詢委員會(huì)和多個(gè)利益攸關(guān)方就HIV疫苗問(wèn)題一直開展磋商。這些磋商，涉及到一系列與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)有關(guān)的問(wèn)題，以及適用于針對(duì)新的細(xì)胞類型生產(chǎn)的HIV疫苗的臨床前檢測(cè)策略。已有多個(gè)HIV疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，CBER在臨床開發(fā)的各個(gè)階段評(píng)估疫苗，從而使得科學(xué)界以及與業(yè)界一起制定檢測(cè)策略，一起確定合適的HIV疫苗研究終點(diǎn)， 在這方面，F(xiàn)DA發(fā)揮了不可或缺的作用。例如，F(xiàn)DA開發(fā)了一種稱為HIV Selectest的診斷程序，可以檢測(cè)參與HIV疫苗試驗(yàn)的個(gè)體中的HIV穿透感染（breakthrough infection）。

通過(guò)自愿和常規(guī)檢測(cè)，讓患者可以了解自己是否感染HIV病毒，是對(duì)抗HIV病毒流行的最關(guān)鍵步驟之一。根據(jù)疾控中心（CDC）公布的數(shù)據(jù)，美國(guó)有超過(guò)100萬(wàn)人感染了HIV病毒，其中約15％被感染者，并不知道自己感染了HIV病毒。盡管HIV檢測(cè)非常準(zhǔn)確，但并沒(méi)有任何檢測(cè)，可以在感染后立即檢測(cè)到該病毒。

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[7] 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

主要檢測(cè)方法見下圖：

數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[7]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖

大多數(shù)HIV檢測(cè)，包括最快速的檢測(cè)和居家檢測(cè)，都屬于抗體檢測(cè)，只有在人體產(chǎn)生足夠的抗體后，才能檢測(cè)到感染，這一過(guò)程大約需要3到12周時(shí)間?？贵w/抗原聯(lián)合檢測(cè)，在感染和檢測(cè)之間有2到6周的時(shí)間間隔。盡管現(xiàn)在已經(jīng)有了一種經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的快速組合檢測(cè)，但相關(guān)方面現(xiàn)在還在建議實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采用這些方法。用于檢測(cè)HIV DNA或RNA的核酸檢測(cè)，窗口期可以短至感染后一周。

目前，HIV診斷通過(guò)上市前審批途徑（the premarket approval，PMA）進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。目前，有1種獲得FDA批準(zhǔn)的居家HIV檢測(cè)，8種獲得FDA批準(zhǔn)的照護(hù)點(diǎn)診斷試劑，12種獲得FDA批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室診斷試劑，以及6種用于確認(rèn)篩查結(jié)果的補(bǔ)充檢測(cè)。

FDA正在考慮，將HIV診斷、補(bǔ)充和病毒載量監(jiān)測(cè)檢測(cè)從III類（PMA提交）重新歸類為II類（510（k）通道）。如果有足夠的信息來(lái)建立除一般控制之外的特殊控制，合理保證這些檢測(cè)的安全性和有效性，那么通過(guò)510（k）通道進(jìn)入市場(chǎng)的負(fù)擔(dān)較小，可縮短上市前審評(píng)時(shí)間，更及時(shí)地回訪，同時(shí)可以合理保證這些檢測(cè)的安全性和有效性。

現(xiàn)有的抗體檢測(cè)，無(wú)法區(qū)分來(lái)自于嬰兒和母親的抗體；因此，目前尚無(wú)可用于嬰兒早期診斷的核酸檢測(cè)。因此，F(xiàn)DA還將重點(diǎn)放在另外兩個(gè)需要更多診斷開發(fā)的領(lǐng)域：能夠區(qū)分HIV-1和HIV-2抗體的檢測(cè)，以及診斷HIV陽(yáng)性母親所生嬰兒HIV感染的檢測(cè)。這些是開發(fā)嚴(yán)格、可靠的診斷程序的重要一步，也是推進(jìn)患者護(hù)理的一部分。

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通過(guò)最大限度地減少通過(guò)輸血傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)，在確保國(guó)家血液供應(yīng)安全方面，F(xiàn)DA發(fā)揮著重要作用。在美國(guó)，所有的血液和血液成分獻(xiàn)血者，都經(jīng)過(guò)既往病史審查篩選，所有獻(xiàn)血都經(jīng)過(guò)HIV與其它輸血傳播感染檢測(cè)。采血機(jī)構(gòu)必須在FDA注冊(cè)，并接受定期檢查，防止感染HIV和其它傳染病的血液進(jìn)入血液供應(yīng)。

CBER的血液研究與審評(píng)辦公室（Office of Blood Research and Review，OBRR）負(fù)責(zé)確保用于輸血，進(jìn)一步用于生產(chǎn)的血液和血液成分，以及用于檢測(cè)和制造血液產(chǎn)品的相關(guān)醫(yī)療器械的安全性和有效性。OBRR還負(fù)責(zé)監(jiān)管HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒診斷檢測(cè)。

在抗擊艾滋病方面，F(xiàn)DA一直致力于與患者群體合作，傾聽患者的聲音；同時(shí)，患者的體驗(yàn)為FDA制定指導(dǎo)方針和政策提供了信息。FDA邀請(qǐng)患者更多地參與到監(jiān)管決策過(guò)程中。我們將繼續(xù)重視患者參與到我們正在進(jìn)行的工作中的重要性。

FDA通過(guò)有超過(guò)55,000個(gè)訂閱者的電子郵件服務(wù)，以及“ HIV電子郵件更新”提供有關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)、標(biāo)簽更改、安全警告，即將舉行的會(huì)議通知，以及擬議的監(jiān)管指南的最新信息。

在紀(jì)念“全國(guó)HIV病毒/艾滋病和老齡教育日”（National HIV/AIDS and Aging Awareness Day）的時(shí)候，大家會(huì)注意到越來(lái)越多的感染HIV病毒者能生活得更久，處之泰然。這樣的現(xiàn)象，也引起人們對(duì)與HIV病毒預(yù)防、檢測(cè)、治療和護(hù)理相關(guān)的挑戰(zhàn)的關(guān)注，以及對(duì)與衰老相關(guān)的挑戰(zhàn)的關(guān)注。FDA將繼續(xù)致力于開發(fā)新療法和診斷檢測(cè)；FDA的長(zhǎng)期愿景，是治愈艾滋病。

FDA致力于抗擊HIV病毒的許多方面，將重點(diǎn)放在可資運(yùn)用的最佳科學(xué)方面，并與不同的利益攸關(guān)方、行業(yè)和患者進(jìn)行重要的合作。FDA通過(guò)總統(tǒng)艾滋病緊急救援計(jì)劃（the President’s Emergency Plan for AIDS Relief，PEPFAR），在缺醫(yī)少藥的市場(chǎng)推進(jìn)HIV治療方面，發(fā)揮關(guān)鍵作用。創(chuàng)建于2003年的PEPFAR計(jì)劃，旨在解決受災(zāi)最嚴(yán)重的國(guó)家的艾滋病流行。通過(guò)創(chuàng)建全面的統(tǒng)一應(yīng)對(duì)措施，PEPFAR計(jì)劃將參與抗擊艾滋病流行的多個(gè)聯(lián)邦政府機(jī)構(gòu)召集到一起，提供了最為全面、協(xié)調(diào)和有針對(duì)性的干預(yù)措施。

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FDA的職責(zé)，是確保依據(jù)PEPFAR計(jì)劃配送的艾滋病治療藥品的安全性、療效和質(zhì)量，與在美國(guó)用于治療艾滋病患者的藥品相同。唯一的不同是，經(jīng)過(guò)審評(píng)可用于PEPFAR的某些藥品獲得臨時(shí)批準(zhǔn)（tentative approval）。這意味著，由于涉及到知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，這些藥品可能無(wú)法在美國(guó)出售，但可以透過(guò)PEPFAR計(jì)劃，在合作伙伴國(guó)家采購(gòu)這些藥品。

FDA與PEPFAR計(jì)劃的合作，對(duì)于該計(jì)劃的成功不可或缺，確保了在高負(fù)擔(dān)國(guó)家和地區(qū)使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥品的安全性、療效和質(zhì)量。此外，F(xiàn)DA加快了PEPFAR計(jì)劃使用藥品的審評(píng)，因此，這些藥品可以盡快進(jìn)入HIV病毒感染率高的國(guó)家。通過(guò)PEPFAR計(jì)劃提供經(jīng)過(guò)FDA審評(píng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品，已使得50余個(gè)國(guó)家降低了相關(guān)藥品成本，獲得拯救生命的治療藥物，為超過(guò)1,400萬(wàn)人提供了支持。

FDA已批準(zhǔn)或暫時(shí)批準(zhǔn)216項(xiàng)用于PEPFAR計(jì)劃的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和復(fù)方抗病毒藥品申請(qǐng)。此外，由于每項(xiàng)申請(qǐng)可以包含多個(gè)藥品，因此這216項(xiàng)申請(qǐng)中，覆蓋的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品超過(guò)270個(gè)。盡管一些申請(qǐng)已被撤銷，但PEPFAR計(jì)劃仍可使用其中的許多申請(qǐng)。通過(guò)FDA審評(píng)的PEPFAR計(jì)劃抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品的供應(yīng)增加，降低了藥品成本，改善了可及性。

經(jīng)過(guò)FDA審評(píng)的抗逆轉(zhuǎn)錄藥品的影響，超越了PEPFAR計(jì)劃本身。其它的全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，例如世界衛(wèi)生組織（WHO）和全球抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾基金（the Global Fund to Fights AIDS, Tuberculosis and Malaria，簡(jiǎn)稱為全球基金），將經(jīng)過(guò)FDA審評(píng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品列入質(zhì)量有保證的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品清單。其它的全球采購(gòu)團(tuán)體，還使用這些清單采購(gòu)受信任的產(chǎn)品，從而擴(kuò)大了FDA PEPFAR計(jì)劃的下游影響。FDA在2017年開展的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)FDA審評(píng)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品，分別約有45％和83％被世衛(wèi)組織和全球基金用于加強(qiáng)這些機(jī)構(gòu)自己的處方集。

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FDA還致力于開發(fā)其他方法來(lái)支持全球抗擊HIV病毒。在2018年12月，F(xiàn)DA啟動(dòng)了一項(xiàng)試點(diǎn)計(jì)劃，檢驗(yàn)FDA是否能夠與WHO共享針對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄藥品的修訂程度最低的審評(píng)，從而加快WHO自己的審評(píng)流程，使WHO能夠盡快針對(duì)防治負(fù)擔(dān)重的國(guó)家開展審評(píng)。2019年6月，經(jīng)協(xié)商同意之后，WHO收到了FDA對(duì)兩項(xiàng)試點(diǎn)申請(qǐng)的未經(jīng)編輯的審評(píng)。共享的審評(píng)卷宗，還包括對(duì)藥物主文件的審評(píng)，包括如何生產(chǎn)原料藥的配方。這是FDA首次與外部合作方共享藥物主文件審評(píng)。如果獲得成功，這種新穎的監(jiān)管合作，可以幫助PEPFAR計(jì)劃覆蓋的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品，盡快進(jìn)入防治負(fù)擔(dān)重的國(guó)家。

在過(guò)去的30年中，推進(jìn)開發(fā)針對(duì)HIV的有效治療藥品與準(zhǔn)確的診斷檢測(cè)，一直是FDA的最優(yōu)先事項(xiàng)之一，并將一直保持下去。在最終消滅艾滋病這一全球性流行病方面，大家還有很長(zhǎng)的路要走。為此，F(xiàn)DA將繼續(xù)傾聽患者的聲音，與公共衛(wèi)生界和其他利益攸關(guān)方互動(dòng)，堅(jiān)持不懈地開展科學(xué)研究；在加強(qiáng)全球健康安全保障和衛(wèi)護(hù)美國(guó)邊界的同時(shí)，不斷改善艾滋病的預(yù)防、診斷和治療。