JAMA：預防疾病，維生素D補充劑在臨床試驗中屢試屢敗？

好大水 2019-11-22

展開全文

除了促進鈣吸收和骨骼健康，動物試驗和人類觀察性研究中，維生素D似乎還有更多作用，維生素D缺乏癥與多種慢性疾病的風險有關(guān)，包括高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病和癌癥等。

然而，當進入臨床試驗接受驗證時，維生素D似乎總是難以繼續(xù)“引亢高歌”。近日發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）的試驗中，維生素D再次折戟，在糖尿病患者中未能預防慢性腎病的發(fā)生發(fā)展。由此，JAMA也發(fā)表社論提出，多項試驗未能證明補充維生素D有明顯好處。

截圖來源：JAMA官網(wǎng)

結(jié)合JAMA的評述與既往維生素D相關(guān)研究，我們一道回顧維生素D用于多種健康目的的研究。

預防心血管疾病，表現(xiàn)不佳；預防癌癥，希望微弱？

此次新發(fā)表的數(shù)據(jù)源于對VITAL研究中糖尿病患者的亞組分析。這是由哈佛大學布萊根婦女醫(yī)院領(lǐng)導的一項嚴格的安慰劑對照試驗，首要目的是探討約5年的Omega-3和高劑量維生素D（2000 IU/天）補充對心血管疾病和癌癥的預防效果，包括這兩種補充劑的獨立作用和協(xié)同作用。根據(jù)牛津大學Jane Armitage教授評論，這是“迄今為止維生素D對心臟病和癌癥影響的最佳測試”。

去年公布的VITAL研究結(jié)果中，維生素D不影響心梗、中風等心血管事件發(fā)生的風險，無論是對于所有癌癥，還是對于特定種類的癌癥，也未起到預防作用。但隨著時間的推移，補充維生素D與癌癥死亡率下降有關(guān)。不過，業(yè)內(nèi)也有專家認為，受試人群在試驗開始時的維生素D水平就較高，這可能和補充劑作用不大有關(guān)。

其他臨床試驗也有相似的發(fā)現(xiàn)。2015年發(fā)表于美國心臟協(xié)會旗下期刊Circulation的隨機對照試驗顯示，在高血壓前期和1級高血壓患者中，無論4000 IU/天的高劑量還是400 IU/天的小劑量，補充6個月的維生素D，都無法降低收縮壓。2017年JAMA Cardiology發(fā)表一項對近5000人隨機對照試驗顯示，每月大劑量口服維生素D不能降低發(fā)生心血管疾病或死亡的風險。

相對而言，維生素D目前在癌癥領(lǐng)域表現(xiàn)出的潛力可能較受關(guān)注。今年4月JAMA連發(fā)兩篇研究表明，維生素D在胃腸道腫瘤中可能降低癌癥進展或復發(fā)風險。

圖片來源：123RF

預防骨質(zhì)疏松，可能“越補越松”

維持骨骼健康算是維生素D補充劑的“老本行”。然而，對于目前沒有出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的健康成年人而言，過多服用維生素D對強化骨骼可能沒什么幫助。

今年8月JAMA發(fā)表一項為期3年的雙盲隨機試驗納入了311名55歲-70歲且沒有骨質(zhì)疏松癥的成人。受試者被隨機分為3組，每日分別補充400國際單位（IU）、4,000 IU和10,000 IU的維生素D3，研究對他們其他額外的維生素D攝入量和鈣攝入量進行了相應的調(diào)整控制。

在研究開始、3個月時和3年結(jié)束后的血清25-羥基維生素D測量顯示，補充越多，體內(nèi)維生素D水平也越高。然而，骨密度測量結(jié)果令人驚訝，體內(nèi)的高維生素D水平并沒有轉(zhuǎn)化成對骨骼的好處，反而補得越多，骨密度越低，骨質(zhì)流失也越多。研究團隊推測，大劑量補充維生素D后，可能抑制了由甲狀旁腺激素參與的骨形成。

圖片來源：Pexel

預防糖尿病，迄今最大研究say NO

“維生素D和2型糖尿?。―2d）”試驗由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助開展，共納入了2423名處于糖尿病前期的成人，是直接驗證每天補充維生素D對2型糖尿病預防效果的迄今最大規(guī)模研究。

研究開始時，約80%受試者體內(nèi)的維生素D水平未達到美國營養(yǎng)標準。這些受試者隨機分組，每天服用4,000 IU維生素D3或安慰劑，每3-6個月接受一次糖尿病篩查。研究期間，受試者需要避免使用糖尿病或減肥藥物，并限制每天額外的維生素D攝入量。

在平均2.5年的隨訪中，雖然試驗組的血清維生素D水平提高了近一倍，但兩組的糖尿病發(fā)病風險無統(tǒng)計學差別。這項研究的的另一個優(yōu)勢是受試者的多樣性，但對年齡、性別、種族、民族進一步分析都得到了一致的結(jié)論：維生素D未能預防糖尿病發(fā)生。

延年益壽？華西醫(yī)院團隊大數(shù)據(jù)不支持

華西醫(yī)院團隊今年8月《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）發(fā)表系統(tǒng)評價和薈萃分析，通過對52項試驗超過75000人的數(shù)據(jù)分析，探討補充維生素D能否降低死亡率。

整體而言，這些數(shù)據(jù)并不支持補充維生素D降低全因死亡風險。本次分析中超過一半受試者在試驗開始時體內(nèi)維生素D水平較為充足，這也再次提示，健康人群額外服用補充劑的好處有限。

在區(qū)分特定疾病死亡率后，數(shù)據(jù)顯示，補充維生素D的人群癌癥死亡風險顯著降低16%。這和上文提到的VITAL研究結(jié)果相似。

圖片來源：123RF

JAMA展望

針對此番維生素D在糖尿病患者的腎病預防未獲得積極結(jié)果，JAMA社論中指出，這并不意味著就要排除將來對維生素D和慢性腎病的研究。這次分析的人群中，在研究開始時體內(nèi)并不缺乏維生素D。

顯然，這又回到了上述多項研究反映的一點：補充維生素D的作用，我們可能要區(qū)分看待缺維生素D和不缺的群體。不過，鑒于維生素D對骨骼健康的已知好處，在試驗中如果讓已知缺乏維生素D的患者隨機接受安慰劑，在倫理上又會面對挑戰(zhàn)。

同時，雖然流行病學研究表明缺乏維生素D會導致各種健康問題，但諸多試驗結(jié)果中補充劑“打了水漂”，也提醒我們，流行病學研究中的相關(guān)性未必真的是因果關(guān)系，也可能是研究難以衡量的混雜因素驅(qū)動的，甚至根本就是反向因果關(guān)系，一些看似是缺乏維生素D而發(fā)生的慢病，也不排除維生素D水平降低是疾病本身的前期表現(xiàn)，比如：

疾病會導致的戶外體育活動減少，進而減少陽光促進的維生素D合成；
飲食的改變可能會減少維生素D的攝入；
慢性腎病會增加成纖維細胞生長因子，進而影響維生素D的調(diào)節(jié)……

基于一項項試驗中的陰性結(jié)果，也許，獲得足夠維生素D，對骨骼健康的作用還是明顯大過其他所謂的“防治百病”。

參考資料（可上下滑動查看）

[1] Anika Lucas, et al., (2019). Vitamin D and Health Outcomes. JAMA, 10.1001/jama.2019.17302

[2] Ian H. de Boer, et al., (2019). Effect of Vitamin D and Omega-3 Fatty Acid Supplementation on Kidney Function in Type 2 Diabetes. JAMA, 10.1001/jama.2019.17380

[3] Burt LA, et al., (2019). Effect of high-dose vitamin D supplementation on volumetric bone density and bone strength. JAMA, 10.1001/jama.2019.11889.

[4] Anastassios G, et al., (2019). Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1900906

[5] JoAnn E. Manson, et al., (2018). Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1809944

[6] Yu Zhang, et al., (2019). Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ, 10.1136/bmj.l4673

[7] Kimmie Ng, et al., (2019). Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer. JAMA, 10.1001/jama.2019.2402