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顱腦外傷后癲癇的研究進(jìn)展 2018-04-19 （綜述節(jié)選 2018） 癲癇是一種慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征,以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征,這一病癥嚴(yán)重影響患者的日常生活。其中顱腦外傷后產(chǎn)生的癲癇（PTE）是腦外傷后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。有報(bào)道稱57％癲癇患者的病因與腦外傷相關(guān)。癲癇不僅在外傷后早期階段影響著患者的死亡率和預(yù)后等,也可能因?yàn)橥鈧纬沙掷m(xù)數(shù)年的癲癇病灶,從而持續(xù)影響患者的生活質(zhì)量。 1 流行病學(xué) Lowenstein等報(bào)道,腦外傷后癲癇占所有癲癇患者的10％～20％；但在不同人群中其發(fā)生率有較大差異,在一般人群中發(fā)病率僅為2％左右。南京市區(qū)2011年５月～2012年6月間癲癇患病率為0.17％,19860人中有34例癲癇患者,明確病因的17例,腦外傷患者有6例,排除發(fā)病原因不明者,腦外傷引起的癲癇發(fā)作占到很高比例。Teasell等報(bào)道,在美國癲癇的發(fā)病率約為0.5％～2％；而外傷后癲癇的發(fā)病率卻不統(tǒng)一,取決于損傷的嚴(yán)重程度從2％到50％。有報(bào)道住院患者腦外傷后癲癇的發(fā)病率為5％～7％；而在軍隊(duì)腦外傷（包含腦貫穿傷）的患者中,癲癇發(fā)病率可達(dá)53％。雖然不同研究報(bào)道中,軍隊(duì)人群中的癲癇總發(fā)病率不同,也有報(bào)道稱越戰(zhàn)中腦外傷后癲癇的發(fā)病率為25％,但依然可以發(fā)現(xiàn)其相對(duì)于平民有顯著增加。 2 危險(xiǎn)因素 2.1 早期癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素 早期癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素包括年齡（尤其是小于5歲）、急性腦內(nèi)血腫、急性硬膜下血腫、彌漫性腦水腫、顱內(nèi)金屬碎片保留、局灶性神經(jīng)功能缺損、顱骨骨折、意識(shí)喪失或超過30min遺忘。對(duì)于兒童早期的癲癇發(fā)作,作為創(chuàng)傷性癲癇指標(biāo)作用較弱,早期癲癇發(fā)作同時(shí)伴隨有晚期癲癇發(fā)作的兒童不到1/5,約3％的患者為沒有早期癲癇發(fā)作的腦外傷后癲癇。 2.2 晚期癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素 晚期癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素為年齡大于65歲、出現(xiàn)外傷后早期癲癇的成年人、硬膜下血腫、腦挫傷、慢性酒中毒、頭部外傷、腦中殘留金屬碎片、顱骨凹陷骨折、局灶性神經(jīng)功能缺損、嚴(yán)重顱腦損傷。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),晚期發(fā)作在第1年的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為12.7％,在接下來５年里為4.4％,之后為1.4％ 。重型顱腦損傷（腦挫裂傷,腦內(nèi)或顱內(nèi)血腫,或者昏迷、失憶24ｈ）患者第1年的發(fā)病率為7.1％,之后的５年為11.5％。中度顱腦損傷在第1年內(nèi)的發(fā)病率為0.7％,５年內(nèi)為1.6％,總發(fā)病率為2.9％。輕度腦損傷的發(fā)病率在第1年內(nèi)為0.1％,５年內(nèi)0.6％,總發(fā)病率為1.5％。 2.3 基因危險(xiǎn)因素 值得注意的是,除了臨床相關(guān)影響因素,基因遺傳因素可能也起到一定作用。有家族性癲癇史的患者,發(fā)生遲發(fā)性癲癇的危險(xiǎn)性更大,而且其第1次發(fā)作的潛伏期更短。這些研究結(jié)果表明,由基因?qū)е碌哪X外傷后并發(fā)腦外傷后癲癇的發(fā)病率比無家族史的患者更高,更易在外傷后發(fā)生癲癇。 3 發(fā)病機(jī)制 腦外傷可產(chǎn)生局灶性和彌漫性大腦損傷。局灶性損傷如挫傷或皮層及皮層下瘢痕、顱內(nèi)血腫可以引起鄰近的神經(jīng)組織炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞增生,這些由原發(fā)性創(chuàng)傷所致的一連串反應(yīng)可能導(dǎo)致癲癇。然而,其確切的病理生理學(xué)機(jī)制并不明確。外傷后即刻癲癇發(fā)作可能因?yàn)樽矒魮p傷刺激腦組織,降低了癲癇發(fā)作的閾值。創(chuàng)傷后早期癲癇發(fā)作可能因?yàn)轱B腦損傷后,腦水腫、顱內(nèi)出血、腦挫裂傷導(dǎo)致血-腦屏障的改變,細(xì)胞外離子的異常,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸過度釋放,以及氧自由基的異常產(chǎn)生釋放造成細(xì)胞能量代謝異常,而引發(fā)癲癇。 晚期癲癇可能是腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性變化從而誘發(fā)癲癇。 3.1 神經(jīng)興奮及GABA神經(jīng)元病理生理變化 在腦損傷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn),興奮性連接增強(qiáng)和GABA抑制性連接減低在腦損傷后癲癇發(fā)作中起到關(guān)鍵作用。河豚毒素可以阻斷興奮性連接的形成,減少致癇灶的產(chǎn)生。免疫細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,這樣的處理可明顯減輕病變的軸突與突觸的連接。同時(shí)另一個(gè)發(fā)現(xiàn)是自發(fā)抑制事件減少。這是伴隨著GABA神經(jīng)元的異常,包括收縮的樹突、軸突長度顯著下降,抑制結(jié)構(gòu)變化。同時(shí)還存在潛在的機(jī)制,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的營養(yǎng)支持喪失,從而導(dǎo)致抑制性錐體神經(jīng)元的酪氨酸激酶受體B（TrkB）異常。 3.2 炎癥反應(yīng)在外傷后癲癇的作用 在腦損傷后的數(shù)天內(nèi),局部炎癥反應(yīng)也是癲癇發(fā)作的誘發(fā)因素和潛在分子機(jī)制。如雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路（ｍTOR）,被研究證實(shí)參與了組織損傷和持續(xù)性的興奮性毒性。在腦外傷后癲癇病理過程中也得到了證實(shí)。但目前還缺乏長期ｍTOR激活對(duì)個(gè)體影響的研究。另一個(gè)重要的炎癥相關(guān)信號(hào)通路toll樣受體（TLR）,在外傷后癲癇發(fā)作中也起到了一定作用；腦外傷后TLR4促進(jìn)了癲癇灶的產(chǎn)生。 3.3 外傷后神經(jīng)退行性變及氧化自由基作用 腦外傷后晚期型癲癇發(fā)作伴隨著Tau蛋白的高度磷酸化,以及腦損傷后的神經(jīng)退行性變。在神經(jīng)元中增加的鋅離子伴隨著Tau蛋白糾纏和氧化自由基增加,從而導(dǎo)致了癲癇的觸發(fā)。鐵離子和自由基在外傷后的異常也會(huì)影響形成致癇灶。外傷后血-腦屏障被破壞,大量紅細(xì)胞進(jìn)入、溶解,釋放大量鐵離子,形成含鐵血黃素,并沉積于神經(jīng)元；同時(shí)這一病理過程還會(huì)伴隨、導(dǎo)致神經(jīng)元的自由基脂質(zhì)過氧化反應(yīng),從而影響細(xì)胞膜,導(dǎo)致異常放電。目前鐵離子皮質(zhì)下注射導(dǎo)致的癲癇模型也已經(jīng)廣泛應(yīng)用,同時(shí)自由基清除劑可以降低致癇灶的形成。 3.4 損傷后細(xì)胞離子異常與癲癇發(fā)作 神經(jīng)元細(xì)胞膜及離子異常也被認(rèn)為是癲癇發(fā)作的重要分子生物學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)血-腦屏障損傷后,大量生化物質(zhì)、無機(jī)離子進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),同時(shí)神經(jīng)元本身的氨基酸、鉀離子、乳酸等物質(zhì)代謝異常,使得細(xì)胞膜上離子分布異常, 引起異常興奮, 誘發(fā)癲癇。 4 臨床表現(xiàn) 除了癲癇發(fā)作的典型癥狀外,不同部位的癲癇灶,會(huì)伴隨不同的臨床表現(xiàn)。顳葉是外傷后晚期癲癇最常見的病灶部位。大約有2/3的顳葉癲癇發(fā)作都有相關(guān)的臨床表現(xiàn)。這些表現(xiàn)可以為自主性（腹部不適、惡心、腹脹等感覺）、心理性（恐懼、焦慮感、陌生感等）、或者嗅覺和味覺的幻覺（通常是令人不愉快的氣味或味道）。隨著癲癇的發(fā)展,可發(fā)生意識(shí)改變,患者可能會(huì)反應(yīng)遲鈍、異常咀嚼、發(fā)聲等。額葉是外傷后癲癇第二常見的部位,額葉癲癇所產(chǎn)生征兆表現(xiàn)是罕見的。額葉癲癇發(fā)作的典型表現(xiàn)為多種運(yùn)動(dòng)異常。其他部位的癲癇灶也會(huì)伴隨相關(guān)癥狀；枕葉癲癇發(fā)作常與初級(jí)視幻覺有關(guān),如看到明亮的燈光等視幻覺；頂葉癲癇往往會(huì)產(chǎn)生眩暈。 5 診斷與檢查方法 5.1 神經(jīng)電生理 （1）腦電圖：早期、中期癲癇發(fā)作中,廣泛的慢波出現(xiàn)較為常見,正常頻率的波受到抑制干擾,高幅慢波增加；而在晚期癲癇中則以局灶性棘波為主。Sreimboff等研究證實(shí),20％～30％局限性癲癇患者有雙側(cè)異常放電。（2）腦地形圖：在腦電圖正常的癲癇患者中,腦地形圖的異常率可以高達(dá)28％。但因其不能形成波形,不能明確顯示癲癇發(fā)作時(shí)的腦電波形改變。雖然腦地形圖對(duì)癲癇診斷意義不強(qiáng),但是其比腦電圖更容易發(fā)現(xiàn)背景異常。 5.2 CT及MRI CT可以顯示腦外傷后的腦實(shí)質(zhì)、顱骨、血腫、異物等病變,明確病變部位,從而對(duì)癲癇病灶起到間接診斷作用；但CT容易產(chǎn)生偽影干擾實(shí)際病變部位的顯像。MRI則常用于繼發(fā)性癲癇病灶和腦結(jié)構(gòu)變化顯像,其對(duì)顱中窩、顱后窩等處的掃描,可以對(duì)CT進(jìn)行有效的補(bǔ)充。但因其掃描時(shí)間較長,對(duì)于不配合者往往造成較多的偽影,不利于明確病灶。 5.3 正電子發(fā)射體層掃描（PET） PET檢查可以了解腦血流量、氧耗量以及腦能量代謝情況；因此已經(jīng)廣泛應(yīng)用于繼發(fā)性癲癇的診斷。因?yàn)镻ET的靈敏性高,能有效補(bǔ)充腦電圖等檢查結(jié)果。 （出處：臨床神經(jīng)外科雜志2018年第15卷第1期：71～73） 請(qǐng)點(diǎn)擊“閱讀原文”查看更多  |
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