神經(jīng)病學綜合征：CAPOS綜合征研究進展

素問鏡聽 2019-11-04

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CAPOS綜合征（Cerebellar ataxia, areflexia, pes cavus, optic atrophy, and sensorineural hearing loss）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)主要包括小腦共濟失調(diào)、腱反射消失、視神經(jīng)萎縮、感音神經(jīng)性耳聾、弓形足等。ATP1A3基因是該病的致病基因，在本病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，但其具體機制不清。為了加深對本病的認識，本文圍繞CAPOS綜合征的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療等方面的研究進展綜述如下。

一、病因及發(fā)病機制

CAPOS綜合征的病因及發(fā)病機制尚不清楚，目前研究較多的是遺傳因素在該病發(fā)病過程中的作用，特別是ATP1A3基因。2014年Demos等對3個家系中的患者迸行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)所有患者均攜帶ATP1A3基因雜合錯義突變位點-c.2452G>A（p.Glu818Lys）。2014年Rosewich等在合并有兒童交替性偏癱的CAPOS綜合征患者中亦發(fā)現(xiàn)ATP1A3基因c.2452G>A（p.Glu818Lys）突變。2015年Potic等在一個家系患者中也發(fā)現(xiàn)ATP1A3基因c.2452G>A（p.Glu818Lys）突變。此后相關的研究發(fā)現(xiàn)CAPOS綜合征患者均攜帶ATP1A3基因突變，且只存在一個突變位點[c.2452G>A（p.Glu818Lys）]，表明ATP1A3基因突變在該病的發(fā)病過程中可能起到重要作用。

ATP1A3基因位于19q.13.2，主要編碼Na+/K+-ATP酶α3亞基，該亞基是神經(jīng)元中最重要的亞基。Na+/K+-ATP酶屬于細胞膜轉運蛋白，廣泛表達于細胞膜中。該酶由3種亞基組成，包括催化亞基α、β及調(diào)節(jié)亞基γ。哺乳動物有4種不同的α亞基，即α1-4，由不同的基因編碼。α1亞基在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，α2亞基主要表達于星形膠質(zhì)細胞，α3亞基在小腦、海馬、基底節(jié)等不同腦區(qū)神經(jīng)元、耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞（spiral ganglion cells，SGCs）胞膜、Corti氏器中表達。Na+/K+-ATP酶在細胞膜電位的建立和維持、細胞離子平衡中扮演重要角色，特別是對于神經(jīng)元靜息電位的正常維持異常重要。Na+/K+-ATP酶在將3個Na+轉運至細胞外的同時，將2個K+轉運至細胞內(nèi)，以維持細胞外高鈉、細胞內(nèi)高鉀狀態(tài)。此外，Na+/K+-ATP酶可與蛋白質(zhì)相互作用，協(xié)助酶等物質(zhì)定位到細胞膜，還具有調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）、磷脂酶C-γ（PLC-γ）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路，轉運體和受體的活性等功能。

CAPOS綜合征患者ATP1A3基因突變位點均為c.2452G>A（p.Glu818Lys），Glu818殘基位于M6和M7細胞跨膜區(qū)，該殘基通過2個氫鍵與相鄰的M8、M9相連，通過1個鹽橋與M5相連，起到穩(wěn)定M6和M7區(qū)域的作用。當ATP1A3基因突變引起氨基酸變化時，可能會干擾這些跨膜區(qū)域之間的聯(lián)系，破壞蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，改變其功能。ATP1A3基因編碼的Atpla3在小腦皮層中間神經(jīng)元及浦肯野細胞中高表達。小鼠腦網(wǎng)絡功能研究發(fā)現(xiàn)基因突變小鼠小腦中間神經(jīng)元與浦肯野細胞間神經(jīng)傳遞抑制增強。De Andrade等利用ATP1A3基因雜合敲除小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，小鼠可出現(xiàn)壓力依賴性運動功能障礙，如運動協(xié)調(diào)和平衡功能障礙。Na+/K+-ATP酶α3亞基在視網(wǎng)膜劈裂蛋白的錨定過程中發(fā)揮重要作用，而后者又與遺傳性致盲性眼病-X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥（X-Linked juvenile Retinoschisis，XLRS）相關。在大鼠的外周神經(jīng)系統(tǒng)中，ATP1A3 α3亞型特異性地在骨骼肌牽張感受器的傳入或傳出神經(jīng)軸突中表達。腱反射的產(chǎn)生主要是由于刺激牽張感受器產(chǎn)生，當ATP1A3基因突變時，可能會使牽張感受器上的ATP1A3 α3亞型表達變化，從而導致腱反射消失而外周神經(jīng)表現(xiàn)正常。在P型ATP酶基因突變的動物模型中細胞膜兩側存在電解質(zhì)滲漏，且在溫度增高時，電解質(zhì)滲漏越明顯，這可能是發(fā)熱誘發(fā)急性發(fā)作的原因。除溫度外，細胞內(nèi)液pH值也可能影響細胞膜兩側電解質(zhì)滲漏程度，pH值升高會增加電解質(zhì)滲漏。此外，ATP1A3基因Glu818Lys還會影響鈉K+-ATP泵C端結構，引起特異性Na+結合位點異常，導致鈉離子結合、釋放障礙。綜上所述，神經(jīng)元中Na+/K+-ATP酶活性在CAPOS綜合征發(fā)病過程中可能扮演了重要角色，當其發(fā)生異常時，將可能會導致一系列的病理改變。

二、臨床表現(xiàn)

1996年，Nicolaides等首次報道了一個呈常染色體顯性遺傳的英國家系，該家系中共有3例患者，患者主要表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)、腱反射消失、視神經(jīng)萎縮、感音神經(jīng)性耳聾、弓形足等臨床特征，故他們提出了CAPOS綜合征這一概念。2014年，Demos等報道了具有類似臨床特征的另外2個家系，進一步支持了CAPOS綜合征的存在。迄今為止世界各地先后報道了20余例CAPOS綜合征病例。該病尚無確切的流行病學資料，在所有報道的患者中，男女發(fā)病比例約1：0.93，患者多在嬰兒期或兒童期起病。首發(fā)癥狀最常見的為發(fā)熱誘導的急性發(fā)作性小腦共濟失調(diào)，常伴肌無力等癥狀；急性發(fā)作后患者多在幾天至幾周內(nèi)恢復，隨后出現(xiàn)腱反射消失、視神經(jīng)萎縮、感音神經(jīng)性耳聾、弓形足等癥狀，但前3種癥狀也可在急性期出現(xiàn)。急性發(fā)作后，病情逐漸進展。有報道顯示，96.5%（28/29）患者為急性起病，僅有1例為慢性起病，患者一般有1-3次急性發(fā)作。小腦共濟失調(diào)和腱反射消失是最常見的臨床癥狀，所有患者均會出現(xiàn)。視神經(jīng)萎縮和感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)生率約為96.5%（28/29），但僅有41.4%（12/29）的患者有弓形足。患者還可出現(xiàn)其他不典型表現(xiàn)，如肌張力低下、眼球震顫、斜視、構音障礙、嗜睡、意識喪失等。部分患者還可有其他癥狀，包括異常眼動、吞咽困難、自閉癥、急性疾病期間的短暫癲癇發(fā)作、肌張力障礙等。幾乎所有患者均是在發(fā)熱后起病，發(fā)熱可能是該病的誘發(fā)因素。此外，有相關報道表明，妊娠可能會加重患者病情。筆者檢索到的報道中，所有患者頭顱MRI、肌肉活檢、腦脊液細胞、蛋白、免疫指標等相關檢查均無特異性，僅有1例患者肌電圖可見部分運動單位丟失及神經(jīng)再支配改變。

三、CAPOS綜合征的診斷與鑒別診斷

CAPOS綜合征目前無統(tǒng)一的診斷標準，家族史或親屬相似的臨床表現(xiàn)可為該病的診斷提供線索。對于懷疑為CAPOS綜合征的患者，應行ATP1A3基因檢測。

ATP1A3基因突變相關疾病譜主要包括快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征（rapid-onset dystonia-parkinsonism，RDP）、兒童交替性偏癱（alternating hemiplegia of childhood，AHC）及CAPOS綜合征。CAPOS綜合征的臨床表現(xiàn)較多，與RDP及AHC有部分重疊，且這3種疾病均與ATP1A3基因突變相關，故需要將這3種疾病進行鑒別，具體鑒別方法見表1。常染色體顯性遺傳視神經(jīng)萎縮最主要的臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)萎縮，同時還可伴隨感音神經(jīng)性耳聾、外周神經(jīng)癥狀、肌病、共濟失調(diào)或眼肌麻痹等，因此在診斷CAPOS綜合征時，應與該病進行鑒別。CAPOS綜合征患者急性期主要表現(xiàn)為共濟失調(diào)，常伴腱反射消失，易被誤診為Miller-Fisher綜合征，故也需與后者進行鑒別。此外，很多遺傳性共濟失調(diào)患者亦可表現(xiàn)共濟失調(diào)、腱反射消失、感音性耳聾、視神經(jīng)萎縮等癥狀，故CAPOS綜合征還要與遺傳性共濟失調(diào)相鑒別。

四、治療

CAPOS綜合征目前無特效治療方法。乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，可增加腦中酸性代謝產(chǎn)物，降低pH值，減少細胞膜兩側電解質(zhì)的滲漏，使神經(jīng)元興奮性恢復正常，故有報道提出乙酰唑胺可能有利于預防CAPOS綜合征患者急性小腦共濟失調(diào)發(fā)作及緩解該癥狀，但其具體療效及作用機制需要進一步研究。另外，針對CAPOS綜合征患者出現(xiàn)的聽神經(jīng)損害，人工耳蝸植入術可能有效。