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本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2019年10期1090-1095頁 作者：張師前，王凱，張遠麗 作者單位：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟南 250012
電子信箱：r370112@126.com 宮頸癌是嚴(yán)重危害女性健康的生殖道惡性腫瘤之一，高危人乳頭瘤病毒（HR-HPV）的持續(xù)感染在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展過程中的重要作用不容忽視，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）已認(rèn)識到宮頸癌和其他與人乳頭瘤病毒（HPV）相關(guān)疾病作為全球公共衛(wèi)生問題的重要性，并重申應(yīng)將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃的建議。目前，全球已有多個國家和地區(qū)已將HPV疫苗接種納入免疫規(guī)劃。我國國家藥品監(jiān)督局在批準(zhǔn)二價、四價HPV疫苗上市后，于2018年4月28日有條件批準(zhǔn)九價HPV疫苗。然而在實際HPV接種中，我國青少年女性HPV疫苗的接種率仍較低，為響應(yīng)WHO提出的全球消除宮頸癌目標(biāo)，提高HPV疫苗覆蓋率，增強民眾對宮頸癌和HPV疫苗的了解及認(rèn)識迫在眉睫。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約57萬，死亡人數(shù)約31.1萬；在我國，2018年宮頸癌年新發(fā)病例約13.1萬，死亡人數(shù)約5.3萬。宮頸癌在30歲前發(fā)病率較低，30歲及以上年齡組發(fā)病率迅速上升，至45歲左右發(fā)病率達到峰值。近十年來，我國宮頸癌的發(fā)病率與死亡率呈穩(wěn)步上升和年輕化趨勢。在中國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率居于第1位；在15~44歲女性中，宮頸癌是排名第2位的惡性腫瘤。宮頸癌是目前唯一病因明確、唯一可以早期預(yù)防和治療、并有望徹底根除的癌癥；高危型人乳頭瘤病毒的持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的必要因素。人乳頭瘤病毒是感染人類常見病毒之一，主要通過性行為傳播。目前已經(jīng)確定的HPV型別超過了200種，根據(jù)致癌性的不同，將HPV分為高危型和低危型。WHO國際癌癥研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）最新定義的高危型（high risk，HR）HPV包括12種與人類癌癥明確相關(guān)的型別（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59）和其他致癌性證據(jù)有限的型別（HPV66/68/73）。幾乎所有的宮頸癌均由HR-HPV持續(xù)感染所致，另外HR-HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致88%的肛門癌、78%的陰道癌、15%~48%的外陰癌（與年齡有關(guān)）、51%的陰莖癌和13%~60%的口咽癌（隨地區(qū)變化），在以上腫瘤中HPV16都是最主要的感染型別。宮頸癌（包括鱗癌和腺癌）中檢出的HPV型別中，最常見的是HPV16和HPV18型，全球超過70%的宮頸癌病例都與這兩個HR-HPV的持續(xù)感染有關(guān)。在我國宮頸鱗癌患者中，HPV16（76.7%）和HPV18（7.8%）最常見，其次是HPV31（3.2%）、HPV52（2.2%）、HPV58（2.2%）和HPV33（1.0%）；在宮頸腺癌患者中HPV16和18型的感染率分別是35.1%和30.6%。自2006年以來，全球范圍內(nèi)已批準(zhǔn)了3種預(yù)防性HPV疫苗以有效預(yù)防HR-HPV持續(xù)感染引起的病變，分別是葛蘭素史克公司的希瑞適（Cervarix?）、默沙東公司的佳達修4（Gardasil?4）及佳達修 9（Gardasil?9）。其中，希瑞適為覆蓋HPV16型和HPV18型的二價疫苗，佳達修4為覆蓋 HPV6、11、16、18型的四價疫苗，佳達修9為覆蓋 HPV6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 型的九價疫苗。二價和四價HPV疫苗分別于2016年7月和2017年5月獲得我國國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的批準(zhǔn)上市，九價HPV疫苗于2018年4月獲得我國CDE的有條件批準(zhǔn)上市。在我國獲批的HPV疫苗適用年齡中，二價HPV疫苗的年齡適用范圍最廣，為9~45歲女性，四價HPV疫苗的年齡適用范圍是20~45歲女性，九價HPV疫苗的年齡適用范圍是16~26歲女性，公眾應(yīng)該根據(jù)年齡以及需求選擇適合自己的疫苗。除了價數(shù)（抗原種類）及適用年齡的區(qū)別之外，三種HPV疫苗使用的佐劑也不同，佐劑在疫苗中起增強抗原免疫原性的作用，四價與九價HPV疫苗使用的佐劑為非晶形羥基磷酸硫酸鋁（AAHS），二價HPV疫苗使用的佐劑為AS04專利佐劑，主要包含Al（OH）3與3-O-去?；?4'-單鱗先脂A（MPL），其中MPL作為Toll樣受體4（TLR4）的激動劑，通過激活抗原遞呈細胞（antigen presenting cell，APC）上的TLR4，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生更強的免疫應(yīng)答。因此，在一項對照研究中，15~26歲的女性，二價HPV疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的HPV16，HPV18的抗體幾何平均滴度（geometric mean titer，GMT）是四價HPV疫苗的3.7與7.3倍。由于宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病是全球重要的公共衛(wèi)生問題，所以WHO建議將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。截止到2019年2月15日，全球已有92個國家或地區(qū)將HPV疫苗接種納入免疫規(guī)劃，參加該免疫規(guī)劃的人群主要為9~14歲性活躍前的女孩。在一些國家中，HPV疫苗的免疫規(guī)劃項目已取得卓越成就。蘇格蘭地區(qū)HPV免疫規(guī)劃項目自2008年開始，使用二價HPV疫苗希瑞適，對該地區(qū)12~18歲的女性進行HPV疫苗接種，12~13歲女孩的HPV疫苗接種覆蓋率超過90%。7年橫斷面研究結(jié)果顯示，隨著二價HPV疫苗接種覆蓋率的提高，HPV的流行率顯著下降。對于12~13歲的女孩，與接種前隊列相比，HPV16/18的流行率下降了89%（95%CI 85.1%~92.3%）；除了疫苗型HPV16/18的流行率下降以外，二價HPV疫苗還觀察到了交叉保護的效果，非疫苗型HPV31/33/45的流行率下降了85%（95%CI 77.3%~90.9%）；此外，由于二價HPV疫苗的高覆蓋率，對于未接種二價HPV疫苗的人群還產(chǎn)生了群體保護效應(yīng)，該部分未接種人群HPV16/18及HPV31/33/45的感染風(fēng)險分別下降了87%（95%CI 72%~94%）和55%（95%CI 11%~77%）。另一項對蘇格蘭免疫規(guī)劃的研究顯示，隨著二價HPV疫苗接種覆蓋率的升高，宮頸病變的檢出率顯著下降。與未接種人群相比，在12~13歲時全程接種疫苗的女性中，雙價HPV疫苗對于宮預(yù)上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）3級及以上的保護效果可達86%（95%CI 75%~92%）。值得一提的是，與接種前隊列相比，在研究中最年輕的女性隊列中，無論其是否接種疫苗，CIN3+的發(fā)生率均大幅下降（發(fā)生率從0.59%下降到0.06%，降幅達89%），表明HPV傳播的阻斷在蘇格蘭產(chǎn)生了顯著的群體保護效果。在澳大利亞，HPV疫苗的接種方面領(lǐng)先于其他國家，澳大利亞或成為首個免于該疾病困擾的國家。2007年，澳大利亞聯(lián)邦政府開始為12~13歲的女孩免費提供疫苗，并于2013年將該計劃擴大到男孩。2016年，78.6％的15歲女孩和72.9％的15歲男孩已經(jīng)接種疫苗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2005—2015年期間，18~24歲婦女的HPV流行率從22.7％下降至1.1％。最近的一份聲明指出，宮頸癌將在40年內(nèi)被消除，不再成為公共健康威脅。4 中國HPV疫苗應(yīng)用現(xiàn)狀及面臨挑戰(zhàn)研究顯示，在未發(fā)生性行為的女性中接種HPV疫苗將獲得最佳預(yù)防效果。因此，WHO《HPV疫苗的立場文件》建議，HPV疫苗引入應(yīng)作為預(yù)防宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病戰(zhàn)略的一部分，在首要目標(biāo)人群（9~14歲女性）和次要目標(biāo)人群（15歲及以上女性）中開展HPV疫苗接種。該文件還指出，當(dāng)HPV疫苗首次被納入國家免疫規(guī)劃時，對9~18歲女孩進行免疫接種，與單一接種年齡相比，可以獲得更強的人群保護效果；另外，對于次要目標(biāo)人群的疫苗接種問題，建議具備以下條件的人群可進行接種：有必要進行接種、具備一定經(jīng)濟能力、成本效益高且不會占用首要目標(biāo)人群的疫苗資源。絕大多數(shù)歐盟國家推薦HPV疫苗接種的目標(biāo)人群年齡在10~14歲，如英國HPV疫苗接種項目的目標(biāo)人群年齡是12~13歲，丹麥、意大利、冰島等國家是12歲，法國是14歲，德國是12~17歲；美國推薦11或12歲女孩常規(guī)接種HPV疫苗；韓國國家免疫規(guī)劃推薦11~12歲女孩接種HPV疫苗。基于WHO立場文件的推薦以及把HPV疫苗納入免疫規(guī)劃的國家的推薦年齡以及發(fā)達國家的推薦年齡，我國《子宮頸癌綜合防控指南》將13~15歲的女孩作為HPV疫苗的重點接種對象。而在實際HPV接種中，青少年女性并沒有得到HPV疫苗的有效覆蓋，分析原因主要包括以下幾點。4.1 糾結(jié)“價數(shù)”問題 目前公眾普遍認(rèn)為，疫苗預(yù)防宮頸癌的效果九價＞四價＞二價。基于HPV疫苗的產(chǎn)能情況，在中國市場上，二價與四價HPV疫苗供貨充足，但九價HPV疫苗經(jīng)常出現(xiàn)供貨不足甚至斷貨的情況，而公眾在等待九價HPV疫苗的過程中，可能會錯過最佳接種年齡。WHO《HPV疫苗立場文件》認(rèn)為，目前的證據(jù)表明3種HPV疫苗在預(yù)防宮頸癌方面具有相似的效力。從公共衛(wèi)生角度來看，二價、四價和九價HPV疫苗的免疫原性、預(yù)防宮頸癌的效力和效果具有可比性。因此，本人提出了“預(yù)約到幾價打幾價”，而不是“想打幾價約幾價”的觀點。HPV16、18的持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的主要型別，而3種HPV疫苗均可有效預(yù)防HPV16、18持續(xù)感染造成的病變，及早接種，及早保護。此外，即使接種了HPV疫苗也需要進行定期的宮頸癌篩查。WHO《HPV疫苗立場文件》提到，一級預(yù)防（HPV疫苗接種）加二級預(yù)防（定期的宮頸癌篩查）才是宮頸癌的最佳防控策略。 4.2 糾結(jié)“年齡”問題 WHO《HPV疫苗立場文件》及我國《子宮頸癌綜合防控指南》明確指出15歲以下性活躍前的女孩是HPV疫苗接種的最佳人群，主要原因是HPV疫苗在病毒暴露（發(fā)生性行為）之前可以起到最佳的保護效果。在我國，女性感染高危型HPV的第一個高峰是15~24歲。2012年一項調(diào)查對象基于全國21個城市和農(nóng)村地區(qū)人群的數(shù)據(jù)顯示，15~24歲女性報告發(fā)生初始性行為的平均年齡是17歲。2015年《中國家庭發(fā)展報告》數(shù)據(jù)顯示，我國青少年初次性行為的平均年齡為15.9歲。因此，我國青少年女性應(yīng)盡早接種HPV疫苗。 4.3 對HPV疫苗的認(rèn)知問題 青少年女性的接種意愿較低的另外一個問題是對HPV疫苗的認(rèn)知程度較低。調(diào)查顯示，中學(xué)生及家長和大學(xué)生對HPV疫苗的認(rèn)知均不足。研究顯示學(xué)生對HPV及疫苗的認(rèn)知與HPV疫苗接種意愿相關(guān)，家長的認(rèn)知程度越高，孩子接種疫苗的意愿越高。我國中學(xué)生及家長對HPV及疫苗的認(rèn)知較低，相關(guān)知識缺乏，HPV疫苗接種與學(xué)生及家長對HPV及疫苗認(rèn)知存在差距。 2016年發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示，近一半（51.7%）歐洲青少年女性聽說過HPV，45.1%聽過說HPV疫苗，研究結(jié)論認(rèn)為雖然HPV疫苗已經(jīng)在歐洲許多國家大范圍推薦使用，但是歐洲青少年對HPV和疫苗的認(rèn)知仍然不足，需要開展針對性的教育活動。相對于歐洲青少年的認(rèn)知，我國中學(xué)生對HPV及疫苗的認(rèn)知度更低。我國學(xué)者2018年發(fā)表的文獻結(jié)果顯示，15.5%的初中生聽說過HPV，18.9%聽說過HPV疫苗；但初中生接種疫苗的意愿較高，結(jié)果顯示66.9%的初中生未來愿意接種HPV疫苗。2014年發(fā)表的高中生相關(guān)研究結(jié)果顯示，只有9.1%的高中生聽說過HPV疫苗；10.1%的高中生聽說過HPV，在聽說過HPV的學(xué)生中有18.6%的人知道HPV可以導(dǎo)致宮頸癌，16.3%知曉HPV可通過性接觸傳播。此外，和國外研究結(jié)果相比，我國中學(xué)生家長對HPV及疫苗的認(rèn)知也較低。2018年發(fā)表的研究顯示，41.3%的成都中學(xué)生家長聽說過HPV，43.2%的學(xué)生家長聽說過HPV疫苗，此結(jié)果高于4年前武漢和廣州的文獻報告數(shù)據(jù)（22%，14.7% vs. 31.2%，22.9%）。雖然學(xué)生自身接種意愿較高，但是家長讓女兒接種的意愿卻較低，數(shù)據(jù)顯示26.7%~36.7%不等的家長愿意孩子接種HPV疫苗。學(xué)生群體對HPV及疫苗的認(rèn)知受多重因素影響。研究顯示，學(xué)生學(xué)習(xí)成績優(yōu)秀、有性生活史、母親文化程度高是學(xué)生HPV認(rèn)知水平的促進因素。此外，研究也發(fā)現(xiàn)高收入、接種過二價疫苗、咨詢過HPV疫苗信息是家長認(rèn)知的促進因素，有惡性腫瘤家族史、知曉HPV和HPV疫苗的家長更愿意讓學(xué)生接種HPV疫苗。疫苗接種猶豫是指盡管可以接種疫苗，但是接種對象推遲或拒絕接種。HPV疫苗接種猶豫不僅受到學(xué)生和家長對HPV相關(guān)疾病和疫苗認(rèn)知（如疫苗安全性和有效性）的影響，也受到其他一些因素的影響，如家長認(rèn)為學(xué)生年齡小，還未發(fā)生性行為，沒有患HPV相關(guān)疾病的風(fēng)險，接種疫苗可能會誘導(dǎo)更多不安全性行為的發(fā)生。宮頸癌是由高危型HPV持續(xù)感染導(dǎo)致的，年輕的性活躍女性群體HPV感染率最高。我國中學(xué)生性行為發(fā)生率相對較低，但是對婚前性行為呈現(xiàn)開放和包容態(tài)度，學(xué)生正處在性活躍期之前，在這個時期接種HPV疫苗保護效果最好，且接種疫苗不會導(dǎo)致學(xué)生不安全性行為的增加。HPV疫苗接種猶豫受到學(xué)生和家長對于HPV和疫苗的認(rèn)知影響，需要開展針對家長和學(xué)生雙方面的健康教育活動。研究顯示，接種疫苗的花費在一定程度上影響HPV疫苗接種的意愿，HPV疫苗在國外15歲以下的青少年中，僅需要完成兩劑次接種，即第二針在第一針接種后6個月接種。一項系統(tǒng)綜述表明，9~14歲女童接種2劑次HPV疫苗時，其免疫原性不劣于15~24歲女性接種3劑次。一項研究比較了女孩、男孩接種2劑次九價HPV疫苗和年輕婦女接種3劑次時的免疫原性。與年輕女性接種3劑次疫苗相比，9~14歲女孩和男孩接種2劑次疫苗，在最后一劑（6個月或12個月）接種4周后，HPV抗體反應(yīng)滿足非劣效標(biāo)準(zhǔn)（各HPV型別抗體均P＜0.001）。同時，美國免疫實施咨詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）也建議在15歲之前的女孩采用2劑次的HPV疫苗接種方案。基于此，建議在我國應(yīng)盡快推行15歲以下女孩采用2劑次的接種程序，可直接降低一個完整的接種程序產(chǎn)生的費用，從而進一步提高HPV疫苗的覆蓋率。6 目標(biāo)：提高HPV疫苗覆蓋率，全面消除宮頸癌最新發(fā)表的全球消除宮頸癌模型顯示：如果沒有進一步干預(yù)，在2020—2069年期間，將有4440萬宮頸癌病例發(fā)生；青少年女性HPV疫苗覆蓋率擴大到80%~100%，35~45歲女性中，宮頸癌篩查覆蓋率增加到70%，可有效降低宮頸癌的發(fā)病率。因此，2018年5月19日，WHO總干事Tedros Adhanom Ghebreyesus博士提出全球消除宮頸癌計劃，即在2030年，90%的15歲女孩接種HPV疫苗，70%的 35歲和45歲婦女接受有效篩查，90%的篩查異常婦女得到有效管理。我國應(yīng)盡快提高HPV疫苗接種覆蓋率。低齡女孩作為HPV疫苗的首要接種人群，應(yīng)盡早接種，而不是糾結(jié)于疫苗的選擇；婦產(chǎn)科專家及疾控專家應(yīng)積極推動宮頸癌的防控，使低齡女孩及其家長了解宮頸癌及HPV疫苗相關(guān)知識，使低齡女孩盡可能早地接種HPV疫苗；疫苗廠商及政府相關(guān)機構(gòu)應(yīng)盡快推動15歲以下女孩采用2劑次的接種程序。HPV疫苗接種覆蓋率的提高，需要全社會各階層的共同努力。（參考文獻略）
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