全球新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展，多方式加速審評(píng)推動(dòng)產(chǎn)品上市全球新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展，2013 年起在研藥物數(shù)量快速上升 技術(shù)推動(dòng)診療方式的進(jìn)步，全球新藥研發(fā)蓬勃發(fā)展。2001 年以來全球 新藥研發(fā)不斷推進(jìn)，新的靶點(diǎn)、新的分子以及新的治療方式不斷創(chuàng)新， 在研藥物不斷增長并取得突破，為人類健康帶來新的希望。2001 年當(dāng)年 全球在研藥物僅 5995 個(gè)，2018 年增長至 15267 個(gè)，2001-2018 年年均 CAGR 達(dá)到 6%;2019 年至 4 月中旬已經(jīng)達(dá)到 16181 個(gè)項(xiàng)目，2013 起 在研項(xiàng)目快速增長，2013-2018 年均 CAGR 達(dá)到 11%。 腫瘤、免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍是藥物獲批最集中的三個(gè)方向。回顧了 2007-2017 年全球獲批新藥的治療領(lǐng)域，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤、免疫和中樞神 經(jīng)系統(tǒng)仍是藥物獲批最集中的三個(gè)方向，也是目前人類疾病需要最主要 的幾個(gè)方向。2015-2017 年三個(gè)治療領(lǐng)域獲批新藥數(shù)目占所有獲批新藥 的 42%、44%和 54%。 FDA通過多種方式推進(jìn)新藥快速上市，國內(nèi)審評(píng)體系逐步接近 全球新藥研發(fā)美國占比最大，約 67%。2017 年全球獲批新藥仍集中在 美國和歐洲，美國占 67%、歐洲占 15%。亞洲地區(qū)以日本為代表，占比6%，全球第三。美國是全球新藥研發(fā)最大力量，多種方式推動(dòng)使得獲批 新藥數(shù)量迅速上升，2012 年起多次當(dāng)年獲批 40 個(gè)及以上新藥，其中2017年當(dāng)年獲批上市 46 個(gè)新藥;2018 年獲批 59 個(gè)新藥，創(chuàng) 1996 年來的歷 史記錄。 FDA通過快速通道、突破性療法、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)等多種加快審評(píng) 途徑加快新藥上市。FDA 近年來通過多項(xiàng)改革措施大力縮短新藥審評(píng)時(shí) 間，推行了快速通道、突破性療法、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)這四種主要的 加快新藥審評(píng)的政策。在注冊審評(píng)要求基本一致的情況下(ICH 創(chuàng)始成 員單位)，整體新藥審評(píng)速度明顯快于歐洲和日本，很多全球創(chuàng)新性新藥 率先在美國獲得上市許可。 國內(nèi)這3年來落實(shí)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42 號(hào))和《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制 度的意見》(國發(fā)〔2015〕44 號(hào))文件精神，藥品審評(píng)受理及審評(píng)加速 明顯。2018 年 1 類創(chuàng)新藥注冊申請(qǐng)264個(gè)品種、增長 21%;鼓勵(lì)研發(fā) 創(chuàng)新，優(yōu)先審評(píng)、加快境外已上市臨床急需新藥審評(píng)、臨床試驗(yàn)?zāi)驹S 可制等制度進(jìn)一步落實(shí)。 全球 2012-2018 年獲批新藥:哪些靶點(diǎn)成功商業(yè)化并大放量?新靶點(diǎn)抗癌藥、自身免疫性疾病、慢病等重點(diǎn)領(lǐng)域值得關(guān)注 新靶點(diǎn)抗癌藥和抗病毒藥放量快，免疫性疾病、慢病等重點(diǎn)細(xì)分領(lǐng)域值 得關(guān)注。2012-2018 年上市新藥銷售過 10 億品種達(dá)到40個(gè)，抗癌仍是 這一階段人類健康的最大需求，包括 PD-1/PD-L1 在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)藥物作為新一代靶向抗癌藥，上市僅 5 年合計(jì)斬獲超過 167 億美元銷售收 入。新靶點(diǎn)單克隆抗體、新作用機(jī)制靶向小分子藥物同樣具有潛力。同 時(shí)，隨著技術(shù)進(jìn)步針對(duì)丙肝感染、HIV 病毒感染的抗病毒藥物的突破， 使得大量現(xiàn)存患者受益，也帶來非常驚人的銷售收入。多發(fā)性硬化、肺 纖維化、糖尿病等慢性病和免疫性疾病逐步成為細(xì)分重點(diǎn)領(lǐng)域。 考慮到部分新藥在 2016-2018 年上市，雖然上市時(shí)間較短 2018 年銷售 額未達(dá)到 10億美元，但具備成為重磅品種的潛力。我們同樣統(tǒng)計(jì)了該 類品種情況。在新上市的品種里，可以看到除了免疫檢查點(diǎn)、靶向藥、 抗病毒藥物以外，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品、RNAi(RNA 干擾)等部分新 型技術(shù)手段開始陸續(xù)取得突破正式上市。 抗癌和抗病毒是主要治療領(lǐng)域，主流重磅品種集中在大藥企手里。整理 2012 以來的上市新藥情況可以發(fā)現(xiàn)，大家所熟知的抗癌(品種占比 27%) 和抗病毒(品種占比22%)是主要治療領(lǐng)域，除此之外內(nèi)分泌(品種占 比 12%)、呼吸系統(tǒng)(品種占比12%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(品種占比 8%) 等同樣是關(guān)注重點(diǎn);肌肉骨骼系統(tǒng)中的類風(fēng)關(guān)等實(shí)質(zhì)也是免疫性疾病， 免疫同樣是個(gè)大類別(合計(jì) 7%)。公司分布來看，big pharma 資金實(shí)力雄厚、科研實(shí)力強(qiáng)、研發(fā)管線布局多，是新藥研發(fā)的中堅(jiān)力量。羅氏、 諾華、默沙東、強(qiáng)生、禮來和吉利德等近3年來獲批有望成為重磅新藥 的品種多，后續(xù)有望保持持續(xù)成長。 重點(diǎn)新藥品種解讀:免疫檢查點(diǎn)抑制劑、BTK 抑制劑、CDK4/6 抑制劑等 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(抗 PD-1/PD-L1 單抗等):以抗 PD-1 單抗為代表的 腫瘤免疫治療產(chǎn)品有治療多種腫瘤的潛力，有望成為革命性的產(chǎn)品。研 究發(fā)現(xiàn)，在約 20%-50%的腫瘤患者中，PD-L1 高表達(dá)。腫瘤微環(huán)境中 高表達(dá)的 PD-L1，可以和效應(yīng) T 細(xì)胞的 PD-1 的相互作用，抑制免疫反 應(yīng)，幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。抗 PD-1 單抗和抗 PD-L1 單抗可以 阻斷 PD-1對(duì)效應(yīng) T 細(xì)胞的抑制通路，激活效應(yīng) T 細(xì)胞特異性抗腫瘤免 疫反應(yīng)，有潛力用于多種腫瘤的治療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市以來， 收入實(shí)現(xiàn)快速增長。2018 年百時(shí)美施貴寶抗 PD-1 單抗Opdivo銷售 67.35 億美元(36%+)、默沙東PD-1抑制劑 Keytruda 銷售 71.71 億美 元(84%+)、羅氏抗 PD-L1 單抗 Tecentriq 銷售 7.72 億美元(59%+)、 阿斯利康 PD-L1 單抗 Imfinzi 銷售 6.33 億美元(3232%+)、輝瑞/默克 雪蘭諾 PD-L1 單抗 Bavencio 銷售7768萬美元(228.57%+)、百時(shí)美 施貴寶抗 CTLA-4單抗 Yervoy 銷售 13.30 億美元(7%+)、賽諾菲 PD-1 單抗 Libtayo 銷售 1500 萬美元(2018 年上市)。具體可參考我們 2018 年 3 月發(fā)布的《抗 PD-1 單抗——?jiǎng)潟r(shí)代的產(chǎn)品，免疫療法中的閃耀之 星》行業(yè)深度。 布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑及伊布替尼:BTK 屬非受體絡(luò)氨酸激 酶 Tec家族的一種胞漿蛋白，表達(dá)于多數(shù)造血細(xì)胞如 B 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、 巨核細(xì)胞等，但在 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞及漿細(xì)胞中不表達(dá)。BTK 對(duì) B 細(xì)胞 受體信號(hào)通路起非常關(guān)鍵的作用，對(duì)B細(xì)胞的增殖、分化和凋亡有重要 影響。已知多種 B 細(xì)胞類型的惡性腫瘤中經(jīng)常存在 BCR 通路的異常調(diào) 節(jié)，因此 BTK 抑制劑開發(fā)用于B細(xì)胞相關(guān)的惡性腫瘤的治療。目前 Imbruvica(伊布替尼)已在 FDA 獲批用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、 慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、邊緣區(qū)淋巴 瘤(MZL)等血液系統(tǒng)惡性腫瘤適應(yīng)癥。2013 年上市，2018 年實(shí)現(xiàn)銷售收入62.05億美元(39%+)。 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6 抑制劑及哌柏西利 Ibrance (palbociclib):細(xì)胞周期失控是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，CDK4/6 在許 多癌癥中均過度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。CDK4/6 是細(xì)胞周期的關(guān)鍵 調(diào)節(jié)因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S1 期)轉(zhuǎn)變。在雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌中，CDK4/6 的過度活躍 非常頻繁，而 CDK4/6 是 ER 信號(hào)的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。Ibrance/哌柏西利是 一種首創(chuàng)的口服靶向性 CDK4/6 抑制劑，能夠選擇性抑制 CDK4/6，恢 復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，用于治療晚期 ER+/HER2-乳腺癌。 2015 年上市，2018 年實(shí)現(xiàn)銷售收入 41.18 億美元(32%+)。 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑:GLP-1 源于胰高血糖素原，在體 內(nèi)可以血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌、保護(hù)胰島β細(xì)胞、延遲胃排空，是 一種相對(duì)安全沒有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病藥物，且能明顯減輕體重。目前 全球已上市的 GLP-1 激動(dòng)劑包括艾塞那肽及緩釋劑型、利司那肽、利拉 魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、索馬魯肽和貝那魯肽(國內(nèi)上市)。利拉魯 肽注射次數(shù)少、免疫原性低，且在心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面具備顯著優(yōu)勢， 是目前 GLP-1 受體激動(dòng)劑類藥物中銷售額最大的一個(gè)品種。索馬魯肽是 諾和諾德推出的重磅長效 GLP-1 激動(dòng)劑，在降糖、減重、安全性以及心 血管獲益方面均在臨床試驗(yàn)上有出色表現(xiàn)。 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(SGLT2i):健康成人每日約有180g 葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過，其中超過 99%的葡萄糖從腎小管重吸收。葡萄糖 在生物體內(nèi)不能自由通過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，必須借助于細(xì)胞膜上 的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑可以抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸 收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而降低血糖。其中 2014 年上市 的 Jardiance(恩格列凈)被證實(shí)可降低 2 型糖尿病合并心血管疾病成 年患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，成為美國心臟病學(xué)會(huì)推薦的優(yōu)選 SGLT2 抑 制劑。2018 年 BI 的 Jardiance(恩格列凈)銷售 14.61 億美元(45%+)， 阿斯利康的 Farxiga(達(dá)格列凈)銷售 13.91 億美元(19%+)。 CAR-T細(xì)胞療法:CAR-T 細(xì)胞是將嵌合抗原受體(CAR)在 T 細(xì)胞表 面表達(dá)。作為目前腫瘤療法中最具突破性的一種治療手段，CAR-T 細(xì)胞 療法臨床表現(xiàn)優(yōu)異。以 Kymriah(tisagenlecleucel, CTL019)為例，在 復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)病人身上客觀響應(yīng)率高達(dá)95%， 完全緩解率達(dá)到 83%。Kite 的 Yescarta(KTE-019)在治療復(fù)發(fā)/難治性 大 B 細(xì)胞淋巴瘤的成人患者上客觀響應(yīng)率達(dá)到72%，完全緩解率達(dá)到 51%。2018 年兩個(gè)產(chǎn)品合計(jì)銷售額達(dá)到 3.4 億美元。具體可參考我們2018年 10 月發(fā)布的《破曉已現(xiàn)，2018 年國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品陸續(xù)開啟產(chǎn) 業(yè)化進(jìn)程》行業(yè)深度。 新型抗病毒藥物:近年來針對(duì)丙肝病毒和HIV病毒的藥物陸續(xù)取得突破， 靶向作用于 NS5A 蛋白、NS5B 蛋白等靶點(diǎn)的丙肝藥物，使得丙肝患者 治愈成為可能。針對(duì) HIV病毒的新型整合酶抑制劑等，為 HIV 感染患者 病情控制增添新的治療手段。
研發(fā):近幾年全球大藥企都在致力于什么方向?創(chuàng)新是企業(yè)發(fā)展根本，海外大藥企年研發(fā)投入占收入比重均在 10%以上 研發(fā)能力是醫(yī)藥企業(yè)的根本，海外醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入占比常年超過 10%。藥品醫(yī)藥企業(yè)的核心競爭力在于研發(fā)創(chuàng)新能力，國際制藥巨頭歷年來研 發(fā)投入占營業(yè)收入的比重都達(dá)到 10%以上，高投入帶來創(chuàng)新藥的高出產(chǎn)的良好循環(huán)。從研發(fā)投入絕對(duì)額來看，各大藥企每年投入情況有所波動(dòng)， 賽諾菲、強(qiáng)生保持穩(wěn)定上升趨勢。2018 年研發(fā)投入占比輝瑞 14.9%、諾 華 17.5%、羅氏 18.6%、賽諾菲 16.5%、默沙東23.1%、GSK 12.6%、 強(qiáng)生 13.2%、阿斯利康 26.9%、安進(jìn) 15.7%。從研發(fā)投入占收入比重來 看，阿斯利康、賽諾菲、強(qiáng)生逐步上升，安進(jìn)近年來略有下降，其余幾 個(gè)公司基本保持穩(wěn)定水平。除強(qiáng)生有消費(fèi)品業(yè)務(wù)收入影響研發(fā)投入占比 外，其余所有企業(yè)均保持 15%上下的研發(fā)投入占比，持續(xù)推動(dòng)研發(fā)創(chuàng)新。
專注自身強(qiáng)項(xiàng)或外延拓展，聚焦新型抗體、白介素、PI3K/Akt/mTOR等創(chuàng)新研發(fā)是制藥企業(yè)發(fā)展的生命線，但醫(yī)藥研發(fā)的難度大、投入周期長(10 年以上)、資金要求高(海外約10-20億美元)，國際制藥巨頭除了每年保持10%以上營業(yè)收入用于研發(fā)投入以外，通過戰(zhàn)略調(diào)整、產(chǎn)品線 調(diào)整、研發(fā)領(lǐng)域調(diào)整、并購剝離等方式，聚焦于核心產(chǎn)品和技術(shù)，保持 企業(yè)穩(wěn)健成長。不同的選擇，相同的目的。 近幾年全球大藥企都在致力于什么方向?海外研發(fā)聚焦新型抗體、白介 素、PI3K/Akt/mTOR等，建議后續(xù)重點(diǎn)關(guān)注。我們按照關(guān)鍵詞制作了 輝瑞、諾華、羅氏、賽諾菲、默沙東、GSK、強(qiáng)生、阿斯利康、安進(jìn)這 幾家公司最新的在研產(chǎn)品管線的研發(fā)領(lǐng)域和方向，發(fā)現(xiàn)雙特異性抗體、 PI3K/Akt/mTOR抑制劑、白介素(IL)系列、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(抗 PD-1/PD-L1 單抗等)及聯(lián)用、JAK1/2/3 抑制劑、 布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑、TLR 受體激動(dòng)劑等方向是海外研發(fā) 聚焦熱點(diǎn)，雖然部分靶點(diǎn)也有可能隨著臨床推進(jìn)逐步被驗(yàn)證有效或無效， 均值得重點(diǎn)關(guān)注。 熱門在研靶點(diǎn)及品種梳理:雙抗及 ADC、JAK 抑制劑、PI3K/Akt/mTOR等新型抗體:雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。(1)雙特異性抗體(bispecific antibody, BsAb)是新型的第二代抗體，擁有兩種特異性抗 原結(jié)合位點(diǎn)，可以同時(shí)與靶細(xì)胞和功能細(xì)胞(一般為 T 細(xì)胞)相互作用， 進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用，以雙特異性 T 細(xì)胞銜接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技術(shù)最為成熟。目前已上市的3個(gè)產(chǎn)品，分別是 Catumaxomab 、 Blinatumomab 和 Emicizumab。 Amgen 公 司 的 Blinatumomab(商品名 Blincyto)2014 年在美國上市，靶向CD19和 CD3 用于治療 B 細(xì)胞 ALL，2018 年銷售 2.30 億美元(31%+);羅氏 2017 年年底美國獲批上市的治療 A 型血友病患者的emicizumab-kxwh(商品名 Hemlibra)，靶向因子 IXa 和因子 X，2018 年銷售 2.22 億美 元。(2)抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是一種聯(lián)結(jié) 了抗體藥物和小分子藥物的新型藥物，充分利用抗體藥物的特異性和小分子藥物的強(qiáng)藥效，達(dá)到選擇性得殺傷腫瘤細(xì)胞、完成疾病治療的目的。 Adcetris?在 2011 年由西雅圖基因公司與武田制藥聯(lián)合開發(fā)上市，靶向 CD30 抗體和微管破壞劑 MMAE，主要針對(duì)霍奇金氏淋巴瘤和間變性大 細(xì)胞淋巴瘤。羅氏的 Kadcyla? 2013 年獲批上市，針對(duì)晚期乳腺癌，由 曲妥珠單抗與微管抑制劑 DM1偶聯(lián)形成。2018 年兩者分別銷售 8.7 億 美元(32%+)和 9.71 億美元(7%+)。
JAK1/2/3抑制劑:Janus 激酶\信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus-activated kinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年發(fā)現(xiàn)的一條與細(xì)胞因子密切相關(guān)的細(xì) 胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多 重要過程，家族包括 JAK1、JAK2、TYK2 和 JAK3。JAK 抑制劑可選擇 性抑制 JAK 激酶，阻斷JAK/STAT信號(hào)通路，主要用于血液系統(tǒng)疾病、 腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療。目前海外已上市3個(gè)產(chǎn)品，分 別是諾華治療血液病的 Jakafi (蘆可替尼/Ruxolitinib)，治療類風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎的輝瑞的 Xeljanz(托法替布)和禮來的 Olumiant(baricitinib)。2018 年 Jakafi(蘆可替尼)全球銷售23.64億美元(24%+)，Xeljanz(托法 替布)17.74 億美元(32%+)，禮來 Olumiant 作為上市第二年的品種銷 售額就達(dá)到 2.03億美元，是名副其實(shí)的大品種類別。 PI3K/Akt/mTOR抑制劑:經(jīng)典 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路，參與細(xì)胞存 活、生長、代謝和血糖穩(wěn)態(tài)等多種細(xì)胞功能的調(diào)控，已被證實(shí)會(huì)影響腫 瘤發(fā)生、發(fā)展、遷移、侵襲，其中 PI3K、Akt 和 mTOR 是其中關(guān)鍵靶點(diǎn)。 由于該信號(hào)通路關(guān)鍵靶點(diǎn)涉及的生理作用廣泛，藥物單藥活性相對(duì)有限， 脫靶和毒副作用是一大挑戰(zhàn)。目前海外上市較早的PI3Kδ激酶抑制劑是 2014 年吉利德研發(fā)的治療復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病艾德拉尼 (idelalisib)，商品名 Zydelig?，2018 年銷售 1.33 億美元(-11%)。該產(chǎn) 品存在一定毒副作用，被要求在說明書添加黑框警告，提示有致命和嚴(yán) 重的肝臟毒性、腹瀉和結(jié)腸炎、肺炎以及腸穿孔，并提示緊急處置辦法， 因此后續(xù)銷售增長乏力。 TLR受體激動(dòng)劑:Toll 樣受體(Toll-like receptors, TLR)是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，通過多種信號(hào)傳遞途徑調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功 能，活化后可誘導(dǎo)多個(gè)蛋白質(zhì)家族的表達(dá)，包括炎性細(xì)胞因子、I 型干 擾素和趨化因子。已發(fā)現(xiàn)人TLRs家族成員有 11 個(gè)，目前開發(fā)的多數(shù)是 靶向激動(dòng)劑。TLR7/8/9 受體激動(dòng)劑是目前研究的熱點(diǎn)，主要在抗病毒感 染和自身免疫疾病應(yīng)答等相關(guān)疾病中。 白介素系列單抗:白細(xì)胞介素(Interleukin，IL))是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并 作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，在免疫細(xì)胞的成熟、活化、增殖和免 疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，目前至少發(fā)現(xiàn)了 38 個(gè)白細(xì)胞 介素。IL-33 是近年研究熱點(diǎn)，通過結(jié)合細(xì)胞表面受體 ST2 活化胞內(nèi)信 號(hào)通路從而在炎癥、感染等多種疾病中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，目前針對(duì)靶 向 IL-33 的單抗用于自身免疫疾病的開發(fā)正陸續(xù)推進(jìn)。 實(shí)例:宇宙大藥廠輝瑞的研發(fā)管線包括新型抗體、JAK1/2/3 抑制劑、PD-1 及聯(lián)用等 以輝瑞為例，輝瑞目前的研發(fā)管線關(guān)注于其優(yōu)勢業(yè)務(wù)領(lǐng)域，包括疫苗、 抗癌、免疫、血液等方向。除2018年 10 月以來新近上市獲批的 5 個(gè)小 分子制劑(包括 PARP 抑制劑、TKI 抑制劑、SMO 抑制劑和 ALK 抑制 劑)以外，在研管線中包括新型抗體、JAK1/2/3 抑制劑、PD-1 及聯(lián)用 等重點(diǎn)方向。 重磅領(lǐng)域同樣也是跨國公司并購和合作的首選方向 近年來小型制藥公司獲批產(chǎn)品占比提升，企業(yè)間通過并購快速補(bǔ)充產(chǎn)品管線 并購有利于補(bǔ)充產(chǎn)品管線，有望提升產(chǎn)出效率。隨著新藥研發(fā)的越發(fā)深 入化，品種研發(fā)難度加大、研發(fā)新靶點(diǎn)新方向?qū)映霾桓F，企業(yè)僅依賴自 身布局很難持續(xù)獲得高產(chǎn)出。與此同時(shí)，在國際諸多風(fēng)投資本持續(xù)涌入 生命健康行業(yè)的情況下，專注于某一細(xì)分特定方向的小型制藥公司、生 物科技公司及虛擬制藥公司不斷興起。據(jù) Frost & Sullivan 預(yù)測，小型制 藥公司獲 FDA 批準(zhǔn)的新藥比例已由2013年的 7%上升到 2017 年的 39%， 到 2022 年其新藥獲批率將達(dá)到47%。疊加老品種逐漸進(jìn)入專利懸崖期， 規(guī)模較大的企業(yè)通過并購新型生物科技公司快速補(bǔ)充產(chǎn)品管線不失為有 效策略，有望快速提升產(chǎn)出效率，長期穩(wěn)健增長。
藥企并購方向仍集中在細(xì)分腫瘤領(lǐng)域、新型治療手段、罕見病等重點(diǎn)領(lǐng)域熱門并購方向仍集中在細(xì)分腫瘤領(lǐng)域、新型治療手段、罕見病等重點(diǎn)領(lǐng) 域。我們統(tǒng)計(jì)了 2012 年至今制藥行業(yè)交易金額超過40億美元的并購項(xiàng) 目共計(jì) 46 個(gè)，2015 年是制藥行業(yè)并購大年、情緒活躍，近年來逐步回 歸理性但大并購項(xiàng)目仍然不斷涌現(xiàn)。不同的制藥企業(yè)基于自身產(chǎn)品線需 求、稅收需求以及競爭對(duì)手威脅等原因，推進(jìn)不同規(guī)模的并購。并購方 向仍然是集中在熱門領(lǐng)域，主要有以下幾個(gè):(1)腫瘤。包括傳統(tǒng)腫瘤 大品種、需求強(qiáng)的細(xì)分腫瘤治療領(lǐng)域以及新型腫瘤靶點(diǎn)和治療手段(CAR-T、BTK 抑制劑、PARP 抑制劑等)。(2)化學(xué)仿制藥領(lǐng)域企業(yè) 的強(qiáng)強(qiáng)整合，基于不斷補(bǔ)充毛利率較高的新產(chǎn)品以應(yīng)對(duì)價(jià)格下降、老品 種競爭格局惡化的壓力。(3)罕見病。受益于海外良好的審評(píng)體系、支 付環(huán)境和價(jià)格體系，罕見病用藥多數(shù)能夠獲得比較亮眼的銷售表現(xiàn)。因 此罕見病用藥領(lǐng)域發(fā)生的并購時(shí)有見到。
敢問路在何方?2019 年國內(nèi)創(chuàng)新藥群雄逐鹿，強(qiáng)者恒強(qiáng)國內(nèi)研發(fā)創(chuàng)新逐步加大，頭部企業(yè)研發(fā)投入接近國際水平 據(jù) Evaluatepharma統(tǒng)計(jì)，2017 年全球醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入達(dá)到 1483 億 美元，其中中國醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入 132 億美元、占比 8.9%;預(yù)計(jì) 2018 年國內(nèi)研發(fā)投入占全球比重可達(dá)到 10.81%。國內(nèi)研發(fā)投入增長 2012-2018 接近 21%，遠(yuǎn)超過全球 2%的增長。優(yōu)先審評(píng)、醫(yī)保談判目 錄、抗癌藥降稅等多舉措將進(jìn)一步推動(dòng)國內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新，我們預(yù)計(jì)未來 5 年醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)投入有望保持20%以上增長。 頭部企業(yè)研發(fā)投入占收入比重達(dá)到10%以上、接近國際水平，1類新藥 逐步進(jìn)入快速收獲期。國內(nèi)頭部公司如恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、復(fù)星 醫(yī)藥以及創(chuàng)新型企業(yè)如貝達(dá)藥業(yè)、君實(shí)生物、信達(dá)生物等研發(fā)投入大且 時(shí)間長，多數(shù)目前投入達(dá)到收入比重10%以上的國際水平。與此同時(shí)， 2012 年以來國內(nèi)自主研發(fā)獲批的 1 類新藥也逐步增多，2018 年獲批達(dá) 到 7 個(gè)、歷史最好水平。2019 年起國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入收獲期，新藥有 2019年國內(nèi)新藥:群雄逐鹿，以PD-1單抗為代表創(chuàng)新藥進(jìn)入快速國產(chǎn)化時(shí)代 2019年國產(chǎn)第一梯隊(duì)PD-1單抗逐步開始銷售。除君實(shí)生物、信達(dá)生物 和恒瑞醫(yī)藥外，2019年百濟(jì)神州的 PD-1 單抗有望逐步獲批上市，2019 年將擁有4家國產(chǎn) PD-1 在市面銷售，但目前 4 家的上市路徑均為小適 應(yīng)癥申請(qǐng);2019 年包括恒瑞、百濟(jì)等公司有望提交肝癌、非鱗非小細(xì)胞 肺癌、食管癌等大適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。目前僅默沙東 K 藥獲批非鱗狀非 小細(xì)胞肺癌聯(lián)合化療一線治療，大適應(yīng)癥的競爭尚未展開。除了參考國 外公司的臨床試驗(yàn)方案開發(fā)的適應(yīng)癥外，各公司正在積極尋求合作開展 基于 PD-1 單抗的新組合療法。 2019年將是國內(nèi)生物類似藥的上市大年。目前國產(chǎn)首個(gè)利妥昔單抗生物 類似藥(復(fù)宏漢霖)已獲批上市，未來包括曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、 阿達(dá)木單抗等均有望有國產(chǎn)首個(gè)類似藥獲批上市，同時(shí)亦有新的公司提 交上市申請(qǐng);隨著生物類似藥的逐步上市，我們預(yù)計(jì)國內(nèi)生物類似藥的 醫(yī)保準(zhǔn)入也有望逐步突破，單抗大品種的進(jìn)口替代有望加速。 其他值得關(guān)注的品種包括阿帕替尼和安羅替尼的新適應(yīng)癥申請(qǐng)，包括呋 喹替尼等幾家公司展開了豐富的藥物聯(lián)合試驗(yàn)，VEGFR-TKI 的市場將 不僅僅局限于末線治療，聯(lián)合 PD-1 單抗一線，聯(lián)合化療二線等，其市 場空間有望進(jìn)一步打開。除了實(shí)體瘤腫瘤領(lǐng)域外，包括麻醉、血液腫瘤、 精神分裂癥等領(lǐng)域有部分新藥有望上市申請(qǐng)和獲批上市，這些領(lǐng)域的競 爭格局相對(duì)良好，市場表現(xiàn)也值得期待。 明星靶點(diǎn)國內(nèi)第一梯隊(duì)企業(yè)基本實(shí)現(xiàn)快速跟隨，2019-2020 年有望集中上市 BTK抑制劑:百濟(jì)神州有望摘得國產(chǎn)頭籌，預(yù)計(jì) 2019 年獲批上市。海外強(qiáng)生/艾伯維的Imbruvica(伊布替尼)和阿斯利康的 Calquence(阿 卡替尼)兩個(gè)產(chǎn)品已上市，其中伊布替尼 2013 年上市、2018 年實(shí)現(xiàn)銷 售收入 62.05 億美元(39%+)。伊布替尼 2017 年 11 月已經(jīng)在國內(nèi)上市。 國內(nèi)企業(yè)百濟(jì)神州、諾誠健華、導(dǎo)明醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥和人福醫(yī)藥等均有 在研產(chǎn)品，其中百濟(jì)神州的贊布替尼在 2018 年 8 月國內(nèi)已提交上市申 請(qǐng)，我們預(yù)計(jì)有望于 2019年獲批上市、成為國產(chǎn)首個(gè) BTK 抑制劑。 IL-17A單抗:國內(nèi)目前研發(fā)布局相對(duì)較少，恒瑞醫(yī)藥拔得頭籌、進(jìn)入國 際多中心臨床II期。白細(xì)胞介素-17(IL-17)家族細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)與炎 癥反應(yīng)有著密切相關(guān)性，是目前自身免疫類疾病治療的熱門靶點(diǎn)。海外 目前已上市 4個(gè) IL-17A 抗體，分別為 Secukinumab(商品名 Cosentyx)、 Ixekizumab(商品名 Taltz)、Brodalumab(商品名 Siliq)以及 Guselkumab (商品名 Tremfya)。司庫奇尤單抗Secukinumab 2014 年日本首次獲批 上市，2018 年全球?qū)崿F(xiàn)銷售收入 28.37 億美元(37%+);2019 年 4 月 作為第一批臨床急需境外新藥獲批在國內(nèi)上市。國內(nèi)目前在 IL-17 靶點(diǎn) 上研發(fā)布局相對(duì)較少，恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、三生制藥拔得頭籌。 PARP抑制劑:“死而復(fù)生”的靶點(diǎn)，百濟(jì)神州的 pamiparib(BGB-290) 目前處于全球多中心臨床III期，進(jìn)度最快。PARP(poly ADP-ribose polymerase)是一種 DNA 修復(fù)酶，某些腫瘤細(xì)胞內(nèi)的BRCA基因發(fā)生突變和缺失時(shí)抑制 PARP 活性將最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。目前全球共有 4 款 PARP 抑制劑上市，分別是奧拉帕利(olaparib)、魯卡帕利(rucatinib)、 尼拉帕利(niraparib)和他拉唑帕利(talazoparib)。2018 年奧拉帕利 全球?qū)崿F(xiàn)銷售收入 6.47 億美元(118%+)，放量逐步加速。2018 年 8 月阿斯利康的奧拉帕利在國內(nèi)獲批上市，成為中國首款PARP抑制劑。 作為 2014 年獲批首個(gè)產(chǎn)品的靶向小分子藥，PARP 抑制劑上市之路十 分坎坷，但后續(xù)研發(fā)中在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌以及胰腺癌(2019 ASCO 報(bào)道)顯示出良好的療效，未來市場前景有望逐步擴(kuò)大。 國內(nèi)企業(yè)百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥和瑛派藥業(yè)(IMPACT Therapeutics)等 均有在研產(chǎn)品，其中百濟(jì)神州的 pamiparib(BGB-290)目前處于全球 多中心臨床III期，進(jìn)度最快。 CDK4/6抑制劑:恒瑞醫(yī)藥 SHR6390 目前處于臨床III期，進(jìn)度最快。 目前 FDA 已批準(zhǔn) palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib 三個(gè)CDK4/6抑 制劑，其中輝瑞的 Ibrance/哌柏西利 2015 年上市，2018 年實(shí)現(xiàn)銷售收 入 41.18 億美元(32%+)。2018 年 8 月哌柏西利國內(nèi)獲批上市，其余 兩個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品分別處于臨床III期和臨床II期。國內(nèi)企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、正大 天晴、復(fù)星醫(yī)藥和貝達(dá)藥業(yè)等均有在研產(chǎn)品，其中恒瑞醫(yī)藥 SHR6390 目前處于臨床III期，進(jìn)度最快。 JAK1/2/3抑制劑:恒瑞醫(yī)藥已獲批FDA國際多中心臨床II期。JAK抑 制劑可選擇性抑制JAK激酶，主要用于血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎及銀屑病等治療。目前海外已上市 4 個(gè)產(chǎn)品，2018 年 Jakafi(蘆 可替尼)全球銷售 23.64 億美元(24%+)，Xeljanz(托法替布)17.74 億美元(32%+)，禮來 Olumiant 作為上市第二年的品種銷售額就達(dá)到2.03億美元，是名副其實(shí)的大品種類別。國內(nèi)目前布局企業(yè)眾多，恒瑞 醫(yī)藥、蘇州澤璟生物、海正藥業(yè)、科倫藥業(yè)等均已進(jìn)入臨床階段，恒瑞 醫(yī)藥已獲批 FDA國際多中心臨床II期。此外，輝瑞托法替布有多家企業(yè) 提交 4類仿制藥上市申請(qǐng)，包括正大天晴、齊魯制藥、揚(yáng)子江藥業(yè)等。 關(guān)于創(chuàng)新藥的幾點(diǎn)思考:競爭不可怕，放量加速下龍頭優(yōu)勢有望積累
|
|
|
