盛錫楠教授

研究簡(jiǎn)介

IMvigor130研究是一項(xiàng)阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療用于局部進(jìn)展或晚期膀胱尿路上皮癌一線治療的隨機(jī)對(duì)照多中心的Ⅲ期臨床研究。入組患者為既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，并且這些患者能夠耐受鉑類(lèi)藥物化療，計(jì)劃入組1200例，按照1:1:1隨機(jī)接受治療，這三種治療分別為：A組——阿替利珠單抗聯(lián)合鉑類(lèi)化療(吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑)；B組——阿替利珠單抗單藥；C組——單純鉑類(lèi)化療(吉西他濱聯(lián)合順鉑或卡鉑)+安慰劑，主要的分層因素為PD-L1表達(dá)（0、1、2/3）、Bajorin風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（0、1、2或肝轉(zhuǎn)移）以及研究者決定選擇鉑類(lèi)用藥（順鉑、卡鉑）。共同主要終點(diǎn)為意向人群中研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的總生存期(OS)與無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的客觀有效率以及療效持續(xù)時(shí)間、安全性等。

2019年9月29日ESMO會(huì)議公布了初步結(jié)果，該研究實(shí)際入組了1213例患者，三組分別為451例，400例以及362例。由于在去年中期分析發(fā)現(xiàn)PD-L1低表達(dá)人群不能從單藥阿替利珠單抗治療中獲益，因此此次主要公布了阿替利珠聯(lián)合化療組與化療聯(lián)合安慰劑對(duì)照組數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：主要研究終點(diǎn)方面——研究者評(píng)估的中位PFS兩組分別為8.2月與6.3月，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（HR=0.82(0.70-0.96),p=0.007），中期分析顯示兩組的總生存時(shí)間為13.4月和16.0月，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定的顯著性差異（HR=0.83(0.70-1.00),p=0.027）。次要研究終點(diǎn)方面——阿替利珠單抗聯(lián)合化療組、化療聯(lián)合安慰劑組以及阿替利珠單抗單藥治療組的客觀有效率分別為47%、44%、23%，療效持續(xù)時(shí)間分別為8.5月、7.6月以及未達(dá)到。安全性方面，聯(lián)合阿替利珠單抗治療并未顯著增加不良反應(yīng)，耐受性良好。

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研究點(diǎn)評(píng)

近年來(lái)以PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期尿路上皮癌的二線治療取得突破，成為目前晚期尿路上皮癌治療的主要選擇。但單獨(dú)免疫治療的療效有限，因此聯(lián)合治療成為提高療效的重要選擇，包括PD-1/L1單抗聯(lián)合化療以及聯(lián)合CTLA-4單抗等一系列隨機(jī)對(duì)照臨床研究，如IMvigor130研究、KEYNOTE361研究、DANUBE研究、CheckMate901研究等正在開(kāi)展中，對(duì)照組均為目前晚期尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)一線鉑類(lèi)方案化療。IMvigor130研究是首個(gè)揭曉結(jié)果的3期臨床研究，其結(jié)果達(dá)到共同的主要研究終點(diǎn)，顯示阿替利珠單抗聯(lián)合鉑類(lèi)化療可以顯著提高無(wú)疾病進(jìn)展生存，中期分析顯示生存獲益趨勢(shì)。

但從具體數(shù)據(jù)來(lái)看，阿替利珠單抗聯(lián)合化療較單獨(dú)化療組的無(wú)進(jìn)展生存期僅僅從6.3個(gè)月延長(zhǎng)至8.2個(gè)月，HR為0.82，雖然來(lái)說(shuō)統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異，但PFS改善獲益程度有限，結(jié)合客觀緩解率并無(wú)明顯提高（47% vs 44%），生存的中期分析尚未達(dá)到顯著性差異，因此后續(xù)總生存數(shù)據(jù)是否獲益將會(huì)影響該臨床研究能否改變臨床實(shí)踐。中位PFS的亞組分析顯示ECOG PS為0分、PD-L1表達(dá)為2/3、Bajorin危險(xiǎn)評(píng)分為1以及接受順鉑化療的人群獲益，特別是ECOG為0、PD-L1表達(dá)為2/3人群接受聯(lián)合阿替利珠治療的HR達(dá)到了0.69與0.68，應(yīng)該來(lái)說(shuō)，這幾項(xiàng)因素都是免疫治療獲益的人群，生存的亞組分析也顯示接受順鉑化療人群獲益明顯，因此對(duì)于晚期尿路上皮癌一線治療是否需要聯(lián)合阿替利珠單抗，這兩項(xiàng)是關(guān)鍵因素，也就是說(shuō)對(duì)于晚期尿路上皮癌一線治療，如果是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，那么聯(lián)合順鉑化療可能獲益，如果本身不是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，那么單獨(dú)全身鉑類(lèi)化療即可，全身鉑類(lèi)化療仍然是晚期尿路上皮癌一線治療的重要選擇。這對(duì)于即將開(kāi)展類(lèi)似臨床研究，是很重要的參考價(jià)值。

另外研究也揭曉了阿替利珠單抗治療組與化療聯(lián)合安慰劑治療組的數(shù)據(jù)，客觀有效率為23%與44%，兩組生存方面并未顯著差異，也明確對(duì)于晚期尿路上皮癌，如果能耐受鉑類(lèi)化療，單獨(dú)PD-L1單抗治療不能作為推薦。進(jìn)一步分析顯示PD-L1表達(dá)為強(qiáng)陽(yáng)性（2/3）人群，具有一定的生存優(yōu)勢(shì)（OS為NE vs 17.8月，HR=0.68（0.43,1.08），進(jìn)一步支持對(duì)于不能耐受鉑類(lèi)患者，PD-L1表達(dá)為強(qiáng)陽(yáng)性的患者，才能從一線免疫治療中獲益。

近兩年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物在晚期尿路上皮癌取得飛速發(fā)展，包括國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的針對(duì)HER2的抗體偶聯(lián)藥物RC48同樣獲得國(guó)際同行的關(guān)注，今年ESMO會(huì)議公布了一項(xiàng)抗體偶聯(lián)藥物Enfortuma vedotin（EV）聯(lián)合Pembrolizumab用于不能耐受順鉑化療患者的一線治療的初步數(shù)據(jù)，入組了45例受試者，客觀緩解率達(dá)到71%，其中完全緩解率為13%，部分緩解率為58%，第一次療效評(píng)估時(shí)91%患者出現(xiàn)了疾病緩解，療效遠(yuǎn)高于目前一線治療，包括化療聯(lián)合免疫治療所取得的有效率數(shù)據(jù)?；贗Mvigor130研究結(jié)果，晚期尿路上皮癌一線免疫聯(lián)合方案選擇方面，是否有可能聯(lián)合抗體偶聯(lián)藥物取得更好的療效，這有可能是未來(lái)研究的方向。

雖然IMvigor130研究在PFS方面達(dá)到了共同主要研究終點(diǎn)，但數(shù)據(jù)并不驚艷，有待進(jìn)一步生存數(shù)據(jù)揭曉，針對(duì)目前的數(shù)據(jù)，一線化療聯(lián)合免疫治療，挑選優(yōu)勢(shì)人群必然是重點(diǎn)。預(yù)計(jì)后續(xù)數(shù)項(xiàng)晚期尿路上皮癌一線免疫聯(lián)合的臨床研究，如KEYNOTE361、DANUBE、CheckMate901等研究將會(huì)在明后年的腫瘤學(xué)會(huì)議上公布，將會(huì)明確一線化療聯(lián)合免疫治療是否具有優(yōu)勢(shì)而改變晚期尿路上皮癌的一線治療格局，而新型抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療，也將會(huì)成為研究重點(diǎn)方向。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

盛錫楠教授

醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科副主任，主要從事腎癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿腫瘤以及惡性黑色素瘤的內(nèi)科治療，研究方向?yàn)槊谀蚰[瘤與黑色素瘤的臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，以第一作者分別于《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）、《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）、《歐洲癌癥雜志》（Eur J Cancer）等期刊發(fā)表多篇SCI文章。

學(xué)術(shù)任職：中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)尿路上皮癌專(zhuān)家委員會(huì)常委、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)腎癌專(zhuān)家委員會(huì)秘書(shū)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)青年委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)青委會(huì)腫瘤學(xué)組成員、北京抗癌協(xié)會(huì)泌尿腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青委會(huì)主任委員；《CSCO腎癌診治指南2019版》執(zhí)筆人。